信達生物要玩把大的——挑戰癌王。
近日，信達生物在CDE藥物臨床試驗登記與資訊公示平臺上登記了一項CLDN18.2 ADC藥物IBI343對比安慰劑聯合最佳支援治療的至少接受過兩次系統治療CLDN18.2陽性區域性晚期或轉移性胰腺癌三期臨床。
這項三期的開啟意義重大，這是全球首個開啟胰腺癌三期臨床的ADC，也是首個開啟胰腺癌三期的CLDN18.2 ADC（隨後信諾維TF ADC也開啟了胰腺癌三期臨床）。
信達生物這一舉措，展現出對自家管線IBI343非凡的信心，這展示了公司在創新上敢於啃硬骨頭。
CLDN18.2可以說是國內最卷的靶點之一。
據NextPharma資料庫，全球在研的CLDN18.2相關專案已經多達86個，國產管線比例超過80%，多種藥物型別包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T同臺競技。
從進度來看，安斯泰來的CLDN18.2單抗佐妥昔單抗率先獲批上市，科濟藥業的CLDN18.2 CAR-T產品CT041在近日向CDE提交上市申請，而目前處於三期臨床的基本是單抗、ADC型別的管線。
先發的兩大產品各有其瑕疵之處，佐妥昔單抗侷限於CLDN18.2特定高表達的患者，而CT041則是一款自體CAR-T產品，未來高價格帶來的市場可及性備受關注。
遍覽三期臨床及上市的靶向CLDN18.2藥物開發的適應症，單抗適應症普遍為一線CLDN18.2+胃/食管胃結合部腺癌（G/GEJA），ADC普遍為二線或三線治療
CLDN18.2+複發性或轉移性G/GEJA，並未出現針對胰腺癌的對應適應症。
胰腺癌並非CLDN18.2 ADC的首選適應症，相比之下CLDN18.2在胃癌的表達以及中國表達更廣泛，且正常組織中表達低（通常被緊密連線遮蓋），潛在患者基數更大，探索價值和靶向性更為明確；儘管CLDN18.2在胰腺癌的表達率也不低，但胰腺癌的免疫微環境具有高度的免疫抑制性，阻礙藥物滲透和免疫細胞浸潤，靶向藥物成藥難度更大。
IBI343敢開這個頭，證明其在CLDN18.2 ADC至少有挑戰同類最佳的潛力。
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在藥物設計層面，IBI343基於信達生物與Synaffix的合作採取差異化設計，不僅進行了Fc Silence突變（高內吞、避免ADCC介導的消化道毒性），採取定點偶聯技術保證穩定均一的DAR4，同時使用了TOPO1i毒素（具有更強的旁觀者效應）；這也使得，雖然IBI343的DAR為4，但體內活性比DAR為8的DXd-ADC更強，親水性更好、PK更好。
基於優良的設計，在安全性方面IBI-343表現十分出色，胃腸道不良事件、低白蛋白血癥的發生率較低，因不良事件停藥的發生率較低；
療效方面，在CLDN18.2高表達胃或胃食管交界處腺癌一期研究中，6mg/kg劑量組30名患者的ORR為36.7%，mPFS長達6.8個月；這樣的資料，對比基線相近的康諾亞CMG901展現出了me-better的潛質。
雖然對比其他同賽道選手的ADC管線在ORR上並沒佔到太多的便宜，但是從PFS角度上看IBI-343還是非常有競爭力的，安全性更不用說。眾所周知，ADC的毒素會隨著用藥次數增加而積蓄， 所以ORR並不能準確的反饋患者藥物長期療效獲益，這就使得ADC安全性放在了一個關鍵的位置，與最終的PFS和OS密切相關。
同時，信達生物對於IBI-343仍然充足，IBI-343首個三期臨床早在2024年初啟動，單藥治療至少2次系統治療後進展CLDN18.2陽性的晚期G/GEJA患者。
胰腺癌療效方面則更為突出，在接受至少一線治療胰腺癌患者的一期資料顯示： 總體ORR為32.6%，疾病控制率是81.4%。最新ESMOAsia大會上IBI343更新的胰腺癌資料，6mg/kg劑量組CLDN18.2 1+2+3+≥60%的44例受試者中，確認的客觀緩解率（cORR）為 22.7%，疾病控制率（DCR）為 81.8%，中位PFS為5.4 個月；中位OS為9.1個月。其中既往僅接受過一線治療受試者（N=17）的中位PFS為5.4個月，中位OS長達12.1個月；既往接受過兩線治療受試者（N=18）的中位PFS為5.3個月，中位OS為9.1個月。
上述資料僅僅從mPFS來看，IBI-343療法超出現有三線療法的mPFS（約2個月），也超過現有二線療法的mPFS（2-3.5個月）。
以過往一期資料作為強力支撐，IBI-343三期臨床直接衝三線治療及以上的CLDN18.2+晚期胰腺癌患者，顯然是經過深思熟慮的。
如果IBI-343能在胰腺癌適應症兌現潛力，那麼將與其他CLDN18.2 ADC顯著拉開出海價值。
據2022年GLOBOCAN資料，歐美胃癌患者佔全球患者大約10%，而亞洲地區胃癌患者佔全球超過70%，這也顯著凸顯了CLDN18.2靶向藥物市場價值分佈。一位在研CLDN18.2靶向藥物廠商的CEO提到，CLDN18.2靶向藥物歐美權益賣大價格並不容易，反倒在日韓地區的BD能榨取一定的價值。
參考過往交易案例也部分印證了這一邏輯，康諾亞/樂普生物的CMG901與阿斯利康的合作價碼為6300萬美元+11.25億美元，禮新醫藥和Turning Point的交易首付款2500萬美元+潛在總金額超10億美元，這兩筆交易的首付款並不算驚人，同時佔總金額的比重也不高。
反倒是胰腺癌，這個難成藥的適應症給創新管線帶來的槓桿價值不可估量。信達生物顯然想給IBI-343做個大Deal，目前以兩個適應症的一期資料最多隻能做個CMG901交易的Plus版本，不如一把把胰腺癌三期做出來，後續交易的價值可能會翻好幾倍，當然收益和風險並存。
海外市場對於胰腺癌創新藥物的價值認定，最直觀的例子便是Revolution Medicines（RVMD）。
2024年下半年，RVMD僅憑藉泛KRAS抑制劑Daraxonrasib在二線轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）的1b期資料就驅動市值破百億美金。
Daraxonrasib針對二線PDAC的KRAS G12X突變人群，300mg劑量（三期推薦劑量）的ORR為36%，而RAS突變人群這一數值為27%，疾病控制率DCR分別為91%和95%，mPFS分別為8.5個月、7.6個月，這一療效顯然是驚人的，並且藥物安全性可控。
目前RVMD的Daraxonrasib正在進行兩項註冊性三期臨床試驗，分別針對RAS突變驅動的二線轉移性PDAC（資料預計2026年公佈）和二線/三線轉移性非小細胞肺癌患者。高盛預計Daraxonrasib在PDAC（輔助治療、一線、二線轉移性）和非小細胞肺癌（非G12C；一線和二線）領域的全球銷售峰值可達121億美元。
在擁有這樣的里程碑預期和XBI指數低迷的大背景下，公司股價迴歸相對理性後市值仍有70億美元。
由此可見，海外市場對於療效出色並且安全性可控的創新藥藥物願意給到極高的市場溢價，IBI-343要是能趟過胰腺癌的國內三期，其價值將會被數倍放大。
結語
我們過去常常過於聚焦短期，把目光盯在信達生物2027年200億的營收目標上，卻忽略了信達生物國清院的大量早期研發成果，現在這些潛力的早期分子正在一個個兌現潛力，除了IBI-363，還有今天說的IBI-343，還有很多很多，詳見《二哥研發日，連放3個大招》。