下一個國產大藥

一座新世界的大門被開啟。

10月19日，安斯泰來宣佈美國FDA已批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗體Zolbetuximab（佐妥昔單抗）與含氟嘧啶和鉑類化療方案聯合，用於一線治療區域性晚期不可切除或轉移性、HER2陰性的胃癌或胃食管結合部腺癌成人患者。

據安斯泰來內部預測，Zolbetuximab將2030年銷售峰值達到1000億日元-2000億日元之間（6.67-13.34億美元）。

這是全球首款獲得FDA批准的Claudin18.2靶向藥物，寓意重大，同樣也牽引出其背後蘊藏的碩大市場機遇。

胃癌的空白市場

據2020年WHO資料顯示，全球胃癌發病率排在第五，死亡率排名全球第三。其中，中國胃癌新發病例47.8萬（佔43.9%），死亡病例37.3萬（佔48.5%），是全世界胃癌發病人數和死亡人數最多的國家。

早期階段胃癌可透過手術獲得根治性治療，患者5年生存率高於90%。在國內，相當一部分患者在首次確診時已是胃癌晚期，據統計，我國胃癌確診時Ⅲ期患者佔31.7%、Ⅳ期患者佔42.4%（晚期胃癌佔74%，比例非常高）。整體而言，晚期胃癌（含胃食管連線癌）仍是預後最差的癌症之一，患者5年生存率僅有約6%。

按2023CSCO晚期轉移性胃癌一線治療選擇來看，多藥聯合療法的使用基本上離不開HER2單抗和PD-1單抗，而如PD-1單抗等一線療法，總體患者的中位生存期仍在1年左右徘徊，這代表該適應症領域具備大量的未滿足臨床需求。

據已有研究表明，全球大約22%的胃癌患者為HER2陽性，其餘為陰性，這意味著HER2陰性胃癌患者人群的數量更加龐大。

近期，FDA腫瘤藥物諮詢委員會（ODAC）召開會議，專家反對在HER2陰性、PD-L1≤1%的胃及胃食管交界處腺癌患者中使用PD-1抑制劑。目前，K藥、O藥已在美獲批用於一線治療HER2陰性胃癌（全人群、與患者的PD-L1表達量無關）。

在現有藥物療效有限、PD-1特定患者人群被限制使用的背景下，這顯然給到了CLDN18.2這類新生代消化道癌症靶點更多突圍的空間。

CLDN18.2作為緊密連線蛋白家族中的一種亞型，幾乎在所有胃癌患者表達，且在正常人體組織中無表達；同時，與HER2僅在胃癌中20%患者群體高表達相比，CLDN18.2在胃癌患者中高表達率可達50%-60%。

弗若斯特沙利文預計，2024-2030年全球胃癌藥物市場規模將從221億美元增長至 364億美元，CAGR為8.7%。CLDN18.2抗體市場市場方面，預計2025-2035年，美國和中國相關抗體市場將分別從2.52億美元、2億美元增長至40.36億美元、37.44億美元，CAGR分別高達32.0%、33.5%；其中，胃癌將貢獻主要市場增量。

Zolbetuximab身後留出的缺口

安斯泰來的Zolbetuximab作為全球首款CLDN18.2上市藥物，從全球CLDN18.2藥物研發進度看，其將擁有至少2年的市場獨佔期。

儘管Zolbetuximab擁有先發優勢，但從多個維度評判，Zolbetuximab擁有很多“不完美之處”，這給後續的CLDN18.2留下了很大的PK空間。

FDA提前批准Zolbetuximab一線治療HER2陰性的胃癌或胃食管結合部腺癌適應症，主要基於SPOTLIGHT和GLOW臨床3期試驗的積極結果，前者設計為“Zolbetuximab+mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸和氟尿嘧啶聯合化療方案）”對照“安慰劑+mFOLFOX6”，後者“Zolbetuximab+CAPOX（卡培他濱聯合奧沙利鉑的化療方案）”對照“安慰劑+CAPOX”，，試驗主要終點為無進展生存期（PFS），關鍵的次要終點總生存期（OS）。

SPOTLIGHT研究資料顯示，相比對照組，“Zolbetuximab+mFOLFOX6”將患者的mPFS延長了1.94個月（10.61月 vs 8.67月，HR=0.75），mOS延長了2.69個月（18.23月 vs 15.54月，HR=0.75）。

GLOW研究資料顯示，相比對照組，“Zolbetuximab與CAPOX”將患者的mPFS延長了1.41個月（8.21月 vs 6.8個月，HR=0..687），mOS延長了2.23個月（14.39月 vs 12.16月，HR=0.771）。

安全性層面，兩項研究中最常見的嚴重不良事件包括噁心、嘔吐、食慾下降等，最常見的嚴重不良事件發生率相似，與過往研究趨勢一致。

分析試驗資料後，Zolbetuximab或許被後來者最容易競爭的層面有三個方向，一個是中低表達人群，一個是有效性，一個是安全性風險。

Zolbetuximab獲批的適應症範圍侷限於CLDN18.2高表達（≥75%）患者，據統計在胃癌領域CLDN18.2高表達患者佔比僅有20%左右（資料可能存在差異），不過該藥顯然無法滿足Claudin18.2中低表達患者群體的臨床需求；

其次，在SPOTLIGHT研究、GLOW研究中，患者的總生存期獲益差不超過3個月，獲益提升空間有限；

Zolbetuximab對靶點的選擇性不足也導致了臨床較高的安全性風險，兩項三期研究大於等於3級的TEAEs均超過69%，這也給後來者留下了更多的最佳化空間。

CLDN18.2國產靶向藥物百花齊放

在國內，CLDN18.2靶向藥物管線研發可謂是百花齊放，藥物種類包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T等。論進度來看，CLDN18.2單抗走在最前列，而CLDN18.2 ADC則是緊隨其後。

單抗方面，創勝集團的TST001最為吸晴，在於其開展了聯合O藥及化療一線治療HER2陰性、CLDN18.2表達胃癌或胃食管結合部腺癌的全球三期臨床TranStar 301。從TST001在2023 ASCO公佈的聯合CAPOX一線治療最新資料看，64名患者入組並接受TST001治療，中位緩解持續時間（DOR）為9.9個月，中位無進展生存期(PFS)為9.5個月。

該試驗的看點在於：1）該研究入組人群不侷限於CLDN18.2高表達人群，其對CLDN18.2陽性定義尺度較寬（其定義涵蓋55%的胃癌患者），不同表達人群均展現獲益；2）其聯合CAPOX的療效資料展現出相較於Zolbetuximab同類更優的潛力（mPFS 9.5月 vs 8.21月，僅供參考）。

另外單抗值得注意的還有奧賽康的ASKB589（處於國內臨床三期），最新公佈的I/II期資料顯示：在24例接受≥6mg/kg劑量的CLDN18.2中高表達的胃癌或胃食管交界處腺癌患者中，客觀緩解率（cORR）為79.2%，疾病控制率（DCR）達95.8%，療效呈劑量依賴。更值得注意的是，該試驗中不良事件大多為1-2級以及與化療相關的毒性，其安全性潛力令人眼前一亮。