ADC藥物來到收穫期。
第一三共德曲妥珠單抗2024年全球銷售約38億美元，有機構預計其2026年有望衝擊75億美金，重磅炸彈威力盡顯。
國內ADC Biotech離收穫期也正在越來越近。
3月27日，樂普生物釋出2024年業績公司公告：公司實現了收入3.68億，同比增長63.2%，其中普特利單抗銷售大幅放量，實現3億銷售收入，約為2023年1.01億的3倍。值得注意的是，過去一年裡樂普生物透過產品商業化放量、融資配售等表現，延長了公司的現金流管道，公司的現金及等價物與2023年基本持平（以及MRG007在2025年初出海進一步增厚公司現金流儲備）；另外，隨著PD-1普特利單抗商業化逐漸成熟，公司未來有更多的經驗和資源蓄力EGFR ADC產品MRG003商業化。
樂普生物業績資料的漸入佳境只是淺層表象，2025年公司將迎來密集的催化因子，真正的商業化爆發期和新一波的出海浪潮即將到來。
01
003衝刺商業化：適應症擴容在即
在FIC EGFR ADC管線MRG003近期歷經了一次申報波折，這僅稍稍拖慢了商業化步伐，不影響這款國內FIC大單品的獲批終局；而MRG003更強的催化，也將在今年到來。
MRG003在鼻咽癌（NPC）的優勢地位正在確立，其已經集齊了FDA關於複發性或轉移性鼻咽癌（R/M NPC）的突破性療法、孤兒藥和快速通道資格。
目前，MRG003等待CDE審批的適應症為二線及以上鼻咽癌，未來MRG003衝擊一線治療擴大適應症空間也不在話下。樂普生物在2024 ESMO亞洲年會上最新公佈的MRG003聯合PD-1普特利單抗治療R/M NPC二期資料顯示：在30例接受治療患者中（29例為PD-(L)1抗體治療後進展），ORR達到了66.7%，DCR達到了93.3%，6個月PFS率為76.2%，其中2例患者CR、18例患者PR，療效非常驚豔；當前2024 CSCO指南一線治療鼻咽癌為PD-1聯合吉西他濱聯合順鉑的ORR普遍在60-80%不等，≥3級不良反應率超過80%。對比之下，若未來MRG003聯合PD-1普特利單抗挑戰一線NPC治療將有著很高的成功率。
MRG003更大的預期差在頭頸鱗癌（HNSCC）。
頭頸癌是全球第6大最常見的惡性腫瘤， 據GLOBOCAN估計全球每年新發病例約89萬，佔所有癌症型別的4.5%。而HNSCC佔頭頸癌的90%；目前區域性晚期的HNSCC主要治療手段是同步放療化療，但超過一半患者接受治療後3年內復發，復發或轉移患者5年生存率不足5%，一線治療為PD-1聯合療法，二線治療為EGFR西妥昔單抗聯合療法，再後線缺乏治療手段。
樂普生物在2023 ESMO大會的最新頭頸癌二期臨床資料顯示：PD-1/L1抗體耐藥二線頭頸癌患者中，接受2.3mg/kg MRG003治療組ORR為43%、DCR為86%，mPFS為4.2個月，mOS為11.3個月（趨近於一線療法的OS），相比PD-1/L1抗體在同類病人僅有6-7個月的OS，療效極具突破性。
2024 ASCO樂普生物公佈一項MRG003聯合普特利單抗治療鼻咽癌和頭頸鱗癌的 I/II 期臨床資料，其中5例可評估一線頭頸癌患者中，3例PR，1例SD，ORR和DCR分別為60%和80%。
儘管樣本量不大，但考慮到KEYNOTE-048研究顯示K藥聯合化療一線治療頭頸癌ORR為36%，MRG003聯合普特利單抗初期資料接近將ORR翻倍，顛覆性或迭代性的潛力毋庸置疑。
值得期待的是，MRG003 NPC註冊性IIb期研究結果入選2025年ASCO大會的LBA（重磅研究摘要）口頭彙報，LBA每年的入選機率大概不到0.5%，進一步驗證了這個分子的巨大潛力。同時2025年下半年MRG003聯合普特利單抗治療一線頭頸癌的三期臨床資料也即將讀出，若能夠延續早期資料優異性，出海潛力拉滿。
MRG003的商業化前景一片光明。
從過往解決未滿足臨床需求的唯一性或差異化創新藥的商業化作為參考，基本上均能實現上市快速放量、至少成為國內或全球潛力重磅炸彈的目標；國內案例看，復宏漢霖的PD-1斯魯利單抗瞄準小細胞肺癌未滿足臨床需求，重新整理了ES-SCLC免疫治療患者mOS記錄；海外案例看，艾伯維的FRα ADC填補了卵巢癌後線治療空白，上市首年銷售2億美元。
同樣，MRG003未來上市之後不僅填補二線及後線鼻咽癌治療的空白，其同類最佳的療效潛質有望重新整理全線免疫治療患者的OS獲益；頭頸癌領域，MRG003提供給二線及後線患者一種全新療效更優的治療選擇，並且MRG003與PD-1聯用有望衝擊一線治療地位，同樣有望重新整理全線免疫治療患者的OS獲益；未來，MRG003將有望成為二線及後線鼻咽癌、頭頸癌治療的“金標準”。
鼻咽癌、頭頸癌雖然市場空間不如肺癌、乳腺癌等大適應症，填補臨床空白和迭代標準治療帶來的市場潛力不容小覷。由於早期鼻咽癌患5年者生存率極高，資料統計國記憶體量的一二線鼻咽癌患者至少超過20萬人，這均為MRG003潛在治療患者；2023年國內頭頸癌治療藥物市場約45億元，主要由化療、PD-1免疫治療藥物佔據。海外方面，美林則是對Merus雙抗Petosemtamab治療一線、二線後頭頸癌的銷售峰值分別給到16億美元、9.47億美元；可見，MRG003無論在國內或者海外僅憑鼻咽癌、頭頸癌這兩個適應症，至少有望衝擊15億美元的市場價值（國內海外二八開）。
02
手握新型ADC梯隊蓄勢待發
踏入商業化蓄力期的同時，樂普生物新型ADC梯隊也開始發力。
近年來，樂普生物ADC出海交易不斷，2023年樂普生物/康諾亞的CLDN18.2 ADC產品CMG901以總額11.88億美元授權給阿斯利康，2025年則是將臨床前ADC管線MRG007以超12億美元授權給ArriVent BioPharma，ADC領域創新能力被MNC和海外資本充分認可。
為了創造出更多FIC、BIC的創新ADC產品，樂普生物還開發了新一代ADC研發平臺Hi-TOPi。Hi-TOPi針對過去和目前這一代ADC產品存在的問題對各個ADC零部件做了全面的“升級”，平臺能篩選出親和力更強、內吞更快的抗體發揮ADC靶向能力，其次則是採用了血液高穩定性並在腫瘤高效釋放的Linker，Payload是新型TOP1抑制劑而非Pgp的底物（具有克服耐藥性的潛力），未來Hi-TOPi將成為樂普生物新一代ADC孵化池。
樂普生物最新進入臨床的MRG006A管線便是Hi-TOPi平臺的產物，MRG006A是一款全球首創的GPC3 ADC，採用對GPC3親和力高、內吞快的抗體，同時Payload為新型TOP1抑制劑（非Pgp底物），DAR為8；GPC3是一個超70%肝癌組織高表達的靶點，但在正常組織幾乎不表達，是一個非常適合作為ADC開發的靶點。MRG006A臨床前研究顯示：其在多個不同GPC3表達水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表現出強大且劑量依賴的抗腫瘤功能。
將視角拉回來，樂普生物在研管線中進度靠前且有望接下來兌現出海潛力的ADC莫過於靶向TF的MRG004A。
組織因子（TF）靶點本身便是一個潛在市場空間較大的ADC開發靶點，其在多種實體瘤中存在陽性表達，包括宮頸癌（陽性率100%）、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等，這定位了其開發上限；目前，全球TF靶點進入臨床藥物屈指可數，唯一獲批的是輝瑞的TF ADC產品Tivdak，2024年銷售1.31億美元，樂普生物MRG004A目前進度全球第二，處於I/II期臨床的資料整理階段，未來一年有望進入註冊三期臨床。
目前MRG004A處於I/II期臨床探索在TF陽性實體瘤的潛力（涵蓋胰腺癌、三陰性乳腺癌、宮頸癌等），其中MRG004A在被稱為“癌王”胰腺癌適應症上展現了超強的潛力。MRG004A在ASCO大會公佈的I/II期資料顯示，在2.0mg/kg劑量組的12名可評估胰腺癌患者中，ORR為33.3%，DCR為83.3%；在TF高表達（TF≥50%）且前線治療線數2線以內的胰腺癌患者中，ORR為80%，DCR為100%。
要知道，胰腺癌的5年生存率極低，並且以二線標準治療化療為例其有效率在6-17%，PFS只有2-3.5個，缺乏有效的治療方案。MRG004A無疑提供了一個全新的治療方案，並且尤其在胰腺癌TF高表達的部分人群中擁有巨大的潛力，由此MRG004A也獲得FDA授予在胰腺癌治療上的孤兒藥認定。
對於胰腺癌這種全球性難題，填補臨床空白的創新有寬廣的定價區間和巨大的市場潛力，例如Revolution公司RMC-6236僅在PDAC適應症早期臨床展現出初步潛力，市值便一度突破百億美元，Jefferies預計RMC-6236僅在PDAC適應症就有約50億美元的市場機會。而對於MRG004A，除了胰腺癌適應症外其在三陰乳腺癌、宮頸癌小樣本臨床資料均展現不俗潛力，未來市場空間廣闊，有望在讀出早期資料後放大出海價值。
與阿斯利康合作的CMG901早在2024年4月啟動了全球胃癌三期臨床，公司有望在未來三期讀出資料後收穫源源不斷的臨床監管里程碑及後續銷售分成；另外，CD20 ADC產品MRG001在血液瘤中大適應症復發難治型DLBCL的早期臨床中也展現出不俗潛力，有望解決後線DLBCL患者的未滿足臨床需求。
不難看出，樂普生物正手握一大批擁有出海潛力的ADC管線，能夠在未來為公司提供源源不斷的現金流和持續拓展公司的價值上限。
03
手握最佳聯用組合
下一個免疫治療時代離不開IO、ADC等迭代創新分子，同樣也離不開聯合用藥。
隨著更多“PD-1+ADC”組合開始衝擊實體瘤一線治療，有“PD-1+溶瘤病毒”組合在實體瘤全球三期展現迭代性療效，可以確認未來實體瘤免疫治療的一線療法離不開抗體、ADC或溶瘤病毒等的聯用，目前已經有不少企業嘗試雙抗+ADC的組合。
據Hanson Wade 資料庫顯示，2022年啟動的ADC臨床研究達到244項，聯合用藥有126項超過臨床數量的一般，其中ADC+IO的聯用達到58項，聯合用藥顯然是一個大趨勢。
樂普生物顯然深諳下個時代的趨勢，公司在每一個關鍵“部件”領域都有佈局，涵蓋PD-1、TCE多抗、ADC、溶瘤病毒，盡顯公司佈局前瞻性。
在聯用佈局上，樂普生物區別於其他Biotech的一大差異化優勢在於，公司擁有稀缺的溶瘤病毒資產CG0070權益，擁有潛在BIC的潛力。
CG0070是一種基因修飾的5型腺病毒（Ad5）溶瘤病毒，溶瘤病毒最大優點在於“百搭性”，其能夠作為免疫啟用和藥物遞送的工具。從樂普生物合作伙伴CG Oncology公佈最新臨床BOND-003資料顯示，單藥治療110例高危卡介苗（BCG）無反應的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者中，110名患者中有82例患者實現了完全緩解（CR率74.5%），1年完全緩解率為46%；而在階段更早的CG0070聯合K藥二期臨床CORE-001資料顯示，35名患者中29名實現了完全緩解（CR率82.9%），12個月時的CR率為57.1%。
CG0070的海外資料，一方面證實了該療法潛在同類最佳的潛力（與強生TAR- 200 療效相近），CG0070有望憑藉BOND-003的資料支援獲得美國FDA的批准，另一方面也證明溶瘤病毒聯用IO療法有著優越的潛在價值。。
樂普生物從引進CG0070以來一直在等待其註冊臨床的進展，隨著今年CG0070海外順利成藥驗證和申報上市，樂普生物即可在國內實現簡潔快速的橋接臨床和推動藥物上市，亦能佔到國內PD-1聯合溶瘤病毒治療NMIBC的先機，在國內聯合治療史上又是濃墨重彩的一筆。
另外，樂普生物早早的開展了普特利單抗分別聯用MRG003和MRG002分別探索EGFR陽性實體瘤、HER2陽性實體瘤的二期臨床，EGFR、HER2兩個靶點均為在多種實體瘤上高表達的熱門靶點，這樣的聯用佈局不僅能進一步探索組合在各類適應症上的廣泛潛力，同時能夠幫助過去單藥ADC治療突破後線治療的桎梏推進前線治療，可謂一箭雙鵰；普特利單抗和MRG003的聯用佈局已經前述2024 ESMO的鼻咽癌二期臨床確證了“1+1＞2”的顯著療效，而2025H2頭頸癌三期資料驗證將進一步開啟該聯用療法的市場空間。
從聯用方向角度來看，樂普生物的上限走在國內Biotech的前列，公司不僅有已商業化的PD-1單抗，同時手握多個實體瘤高表達廣譜靶點的ADC管線，以及稀缺的溶瘤病毒產品權益，公司有望透過合理創新的藥物組合機制，在更多如乳腺癌、膀胱癌、頭頸癌等大適應症或差異化未滿足臨床需求去挑戰早線治療，若挑戰成功將收穫巨大市場份額，這裡甚至還沒有考慮到公司早研新型TCE分子的組合。
結語
樂普生物正處於一個準備加速的蓄力期，MRG003的頭頸癌三期資料或國內的商業化審批都能將公司帶上一個全新的高度，這是深耕未滿足臨床需求和同類首創分子的正向饋贈；同時，公司前瞻性佈局的一眾新型ADC分子和聯合用藥組合將在未來隨時迸發出超預期的臨床及出海價值，這家低調的Biotech正在向市場展示強大研發能力和其蘊含磅礴的出海價值；至於價值突破，也只是時間問題。