素有“癌王”之稱的胰腺癌，目前全球仍未獲批很好的創新治療手段。
直至Revolution Medicines的泛Kras抑制劑RMC-6236在早期臨床對PDAC（胰腺導管癌）展現出優異療效，泛Kras抑制劑的研發“肉眼可見”火熱起來。在近期國內泛Kras開發走在前列的Biotech加科思也在業績電話中提到：目前公司在談的合作最受海外關注的仍然是pan-Kras，這一定程度折射出該領域的火熱。
從pan-Kras抑制劑進度上可以看到，海外RMC-6236已經在二線治療PDAC開啟了三期臨床，國內加科思JAB-23E73去年年底完成I/IIa期臨床首例患者給藥，而2025年輝瑞PF-07934040、百濟神州BGB-53038也在國內進入臨床階段。
除了pan-Kras抑制劑之外，我們從國內外也看到了一些不同路徑開發藥物的早期積極資料。隨著更多創新藥物成熟臨床資料，可以預見，胰腺癌治療藥物領域將出現重磅的BD交易。僅以Revolution公司RMC-6236在PDAC適應症的潛力，Jefferies預計將有約50億美元的市場機會。
目前，pan-Kras抑制劑設計開發路線主要是以RMC-6236為首的分子膠路線，另外還有以輝瑞、禮來、加科思等同類的小分子抑制劑路線，兩者的機制有著較為明確的區分。
RMC-6236是一種非共價RAS（ON）多選擇性抑制劑，其能夠與CypA（親環蛋白A）結合形成二元複合物，最終與不同的RAS（ON）蛋白結合成三元複合物，阻斷KRAS與其下游訊號因子之間的相互作用，達到抑制腫瘤的目的。
RMC-6236特點在於“更廣泛的抑制”，在臨床前實驗中顯示出對多種RAS突變體（包括KRAS、HRAS和NRAS）的廣譜抑制作用，但尚未有明確的臨床資料表明其對KRAS突變外的其他突變腫瘤的療效。
在RMC-6236未公佈臨床資料之前並不被看好，由於RMC-6236並對KARS、HRAS、NRAS不加選擇性的通通抑制，有文章表明將3種RAS都抑制以後會產生更強的毒副作用。不過從RMC-6236公佈的臨床一期資料顯示，接受治療的患者≥3級的TRAEs發生率為22%，且沒有患者因治療相關不良事件而停止治療。
小分子抑制劑的設計思路較為直接，透過提升對KARS突變體的選擇性，使得分子不抑制HRAS、NRAS等其他變體來提升藥物的安全性。
以輝瑞的PF-07934040為例，其設計思路與同類pan-Kras抑制劑有鮮明的的特徵，主要在幾個方面：
1）在機制上，PF-07934040能夠結合兩種狀態，分別是OFF狀態（GDP結合狀態）、ON狀態（GTP結合狀態），前者是阻止其再次啟用，後者則是阻斷其與下游訊號通路的相互作用；
2）PF-07934040對KRAS的選擇性極高，其與KRAS的結合親和力比HRAS和NRAS高出5000倍，極大降低了其抑制其他RAS家族成癮帶來的潛在安全性風險；
3）該藥可抑制KRAS的野生型和多種主要突變亞型，包括常見的G12C、G12D、G12V等，擁有廣譜治療潛力；
目前，這條路徑在研分子均未讀出早期臨床資料，後續臨床資料值得期待。
全球在探索胰腺癌治療潛力的組合治療並不在少數，包括和黃醫藥的索凡替尼、正大天晴的安羅替尼等均透過聯用PD-1及化療在開展臨床後期，這裡旨在展示新型的治療手段。
全球範圍內，亦有Biotech透過間接抑制RAS基因來實現對胰腺癌治療藥物的開發。Immuneering Corp是一個典型的例子，其核心管線是IMM-1-104，這是一款高選擇性雙MEK抑制劑，其作用機制基於MAPK（有絲分裂原啟用蛋白激酶）訊號通路的抑制。
MEK是RAS通路的關鍵節點，RAS蛋白的啟用會導致MEK-ERK通路的持續啟用，促進細胞的異常增殖和存活，MEK抑制劑可透過抑制MEK的活性來阻斷RAS通路的訊號傳導，從而抑制腫瘤生長。
從Immuneering公司2025年公佈的二期IMM-1-104聯合化療一線治療胰腺癌臨床資料顯示，在7名可評估的患者中總體ORR為43%，DCR為86%；在應答者中，1例患者完全緩解（CR），3例患者部分緩解（PR），3例病情穩定（SD）。另外，安全性方面聯合治療在化療基礎上幾乎未增加額外毒性，這給該藥物賦予了很大的市場潛力（未來可與KRAS藥物競爭又或聯用）。
在胰腺癌取得突破的還有Novocure/再鼎醫藥的電場療法——TTFields，去年12月Novocure公佈TTFields一線治療胰腺腺癌的三期研究PANOVA-3取得陽性結果：TTFields療法聯合化療的mOS為16.2個月，化療組mOS為14.16個月（HR=0.819）；另外，生存率獲益隨著時間的推移而增加，12個月時OS率提高了13%，24個月OS率提高了33%。儘管電場療法價格昂貴（2.1萬美金/月），但其做出了胰腺癌領域罕見的OS獲益三期，取得的突破提振了研發界信心。
在ADC領域，也湧現出了幾款早期資料亮眼的分子，國產含量極高。
信達生物的CLDN18.2 ADC產品IBI343便是其中之一，在最新ESMO Asia大會上IBI343更新了胰腺癌資料，43例二線及以上胰腺癌患者的ORR為32.6%，cORR為23.6%，cDCR為81.4%，mPFS為5.3個月，mPFS超出現有三線療法的mPFS（約2個月），也超過現有二線療法的mPFS（2-3.5個月）。
樂普生物的TF ADC產品MRG004A同樣潛力不俗，在ASCO大會公佈的I/II期臨床資料顯示，在12名中位治療線數為3的胰腺癌患者中，有4例部分緩解（PR）和6例疾病穩定（SD），整體ORR為33.3%，DCR為83.3%。
對於胰腺癌這型別的“難攻克性”強的瘤種，國內很少Biotech會將其設定為核心開發目標，一方面適應症不夠大、難度係數高，另一方面可能即便做出優效但患者依然用藥時長較短，出大藥的價效比有限。不難看到，在這個領域佈局佔比較大的一般是一些實力較強的大藥企。
信達生物是針對胰腺癌臨床佈局較多的藥企，其圍繞CLDN18.2這個靶點，開發出了前面提到的CLDN18.2 ADC管線IBI343和CLDN18.2/CD3雙抗IBI389，IBI389一期臨床資料顯示：在27例接受治療並至少接受一次基線後腫瘤評估的胰腺癌患者中，ORR為29.6%，確診客觀緩解率（cORR）為25.9%，DCR為70.4%，同樣展現了不錯的潛力。
百濟神州
則是跳過過去的熱點Kras G12C和G12D，直接開發了一款pan-Kras抑制劑BGB-53038。無獨有偶，BGB-53038的設計思路為高選擇性地作用於KRAS，對NRAS和HRAS的影響較小，這樣的好處是安全性帶來的聯用選擇較多。BGB-53038在初步的研究中，探索了與替雷利珠單抗聯合用於非鱗狀非小細胞肺癌、與西妥昔單抗聯合用於結直腸癌（CRC）的療效，展現出積極的結果，預計該藥將在2025H2讀出初步PoC資料。
恆瑞醫藥目前在Kras靶點佈局了Kras G12D管線HRS-4642，目前HRS-4642亦有初步的臨床資料披露，在多線治療的KRAS G12D突變實體瘤（其中含1例胰腺癌）中觀察到初步療效：1例患者出現PR，所有腫瘤總體DCR為77.8%，其中NSCLC的DCR為90%。另外，亦有藥物資料庫報道指出，恆瑞醫藥也在開發pan-KRAS，處於藥物發現階段。
結語
從現有全球各個研發階段的胰腺癌藥物來看，未來迫近的BD或者M&A事件大機率將集中在KRAS和CLDN18.2這兩個主要的靶點當中，當然KRAS更下游的MEK也有機會。或許待到RMC-6236釋放更多成熟資料，又或是加科思和百濟神州讀出pan-KRAS抑制劑的早期資料之後，相關的交易可能將井噴。
畢竟我們不只是僅僅在說癌王的機會，而是一個廣譜重磅藥物的誕生。