2025，創新藥龍頭開了第一槍

DLL3靶點的全球競爭已成野火燎原之勢。

信達生物的DLL3 ADC管線IBI3009打響了國產創新藥2025年出海的第一槍，1月2日公司釋出公告與羅氏達成合作，公司將以“8000萬美元首付款+最高達10億美元開發及商業化潛在里程碑付款+最高達中雙位數的梯度銷售提成”對價將IBI3009全球獨家權益授予羅氏。

DLL3作為全球小細胞肺癌、神經內分泌瘤的熱門藥物開發靶點，催生了大量的重磅BD及M&A交易，而正是在這樣的背景下，信達生物IBI3009作為剛進入臨床的ADC創新分子能夠順利出海，大機率是讓羅氏看到了潛在更優異的療效及安全性潛力。同時，這一BD的合作也是信達生物和Fortvita子公司承諾加速出海國際化的首次兌現。

羅氏絕對是個好夥伴

值得注意的是，IBI3009這款DLL3 ADC才剛剛進入臨床階段，其在澳大利亞、中國和美國獲得IND批准，並且在2024年12月完成I期臨床研究首例患者給藥。

儘管IBI3009沒有太多的公開資訊披露，但可知該分子由信達生物專有的TOPO1i平臺設計開發。臨床前資料顯示，IBI3009在多個腫瘤負荷小鼠模型（尤其在化療耐藥腫瘤型別）中展現出了令人鼓舞的抗腫瘤活性，並具有良好的安全性特徵。

對於市場投資者而言，更值得揣摩的或許是IBI3009在羅氏手中未來的發展路徑。

目前，在全球腫瘤業務排名TOP10的大藥企中，拋開羅氏這筆交易已經有4家MNC重點佈局，包括：默沙東（合作第一三共、收購Harpoon）、諾華（引入傳奇DLL3 CAR-T、收購Mariana）、安進（唯一一個商業化DLL3靶向藥物、與宜聯生物合作）、艾伯維（收購Stemcentrx後遇挫），其餘部分MNC透過自家PD-(L)1涉及小細胞肺癌適應症（眾所周知大部分PD-1治療該適應症療效有限）。

（2023年全球腫瘤業務MNC TOP10）

據羅氏2024 R&D Day資料顯示，關於DLL3靶點的佈局處於臨床階段的管線僅有一款靶向DLL3/CD3/CD137三特異性抗體RG6524（處於I期臨床），而羅氏的PD-L1 Tecentriq則是小細胞肺癌一線治療和小細胞肺癌的維持治療的標準療法。

不難看出，羅氏在小細胞肺癌的適應症佈局上落後於安進、默沙東等競爭對手，而針對這項現狀，作為羅氏第一款引進的信達生物IBI3009大機率能夠獲得更多資源傾斜。

從全球另一個研發趨勢看，目前在DLL3靶點領先的MNC們正在尋求透過“雙抗+ADC”組合探索對小細胞肺癌更優的治療方案。安進2024年10月安進與宜聯生物達成聯用合作，探索Imdelltra（DLL3/CD3雙抗）和YL201（B7-H3 ADC）在小細胞肺癌的聯合治療潛力；2024年8月，第一三共與默沙東擴大合作協議除三款ADC外新增共同開發DLL3/CD3雙抗MK-6070，旨在探索評估與B7-H3 ADC聯合療法在小細胞肺癌等癌症的作用。

雙抗+ADC的聯用組合正漸成趨勢，羅氏預計未來大機率會繼續圍繞DLL3這個靶點開啟“買買買”模式，信達生物這個DLL3 ADC的授出極可能開啟BD的連鎖反應，這個推論源於幾個方向：

1）信達生物圍繞小細胞肺癌適應症進行了廣泛佈局，在潛在DLL3最佳搭檔靶點B7H3，公司佈局了IBI334（B7H3/EGFR雙抗）、IBI3001（B7H3/EGFR雙抗ADC）、IBI129（B7H3 ADC），而DLL3靶點其他管線還有IBI115（DLL3/CD3雙抗）；

2）過去不少MNC和Biopharma吃到購買國產ADC的甜頭，BD大單接踵而來，典型例子如GSK陸續引進翰森靶向B7H3、B7H4 ADC管線，Biontech持續引進映恩的ADC管線，預計未來信達生物IBI3009的早期臨床資料陸續兌現，大機率將收穫羅氏的深度BD繫結。

羅氏與信達的第二次合作，顯然是好戲剛剛開場。

ADC技術平臺初露鋒芒

換個角度看，信達生物IBI3009與羅氏的聯姻，亦是信達生物創新ADC技術平臺的初步驗證。

信達生物的ADC板塊“工具包”十分豐富，一方面公司先前公開了ADC技術平臺分子的設計思路：偶聯方式為糖基定點偶聯（引進自Synaffix），毒素採用exatecan（TOPOI抑制劑），DAR值為4；另一方面，公司還構建了新一代自研ADC平臺。

信達生物兩個技術特點不同的平臺產出的代表性分子，均在已有的早期臨床資料中證明了自己具備十足的潛力。

信達生物的IBI343是一款CLDN18.2 ADC，其基於信達生物與Synaffix的合作採取差異化設計（TOPOI毒素、DAR 4、定點偶聯等），目前已經進入國內臨床三期，有望成為全球首款CLDN18.2 ADC新藥。

IBI343在消化道癌症上展現出驚豔的臨床資料，在CLDN18.2高表達胃或胃食管交界處腺癌一期研究中，6mg/kg劑量組30名患者的ORR為36.7%，mPFS長達6.8個月；在接受至少一線治療胰腺癌患者的一期資料顯示：總體ORR為32.6%，疾病控制率是81.4%。最新ESMOAsia大會上IBI343更新的胰腺癌資料，43例二線及以上胰腺癌患者的ORR為32.6%，cORR為23.6%，cDCR為81.4%，mPFS為5.3個月，mPFS超出現有三線療法的mPFS（約2個月），也超過現有二線療法的mPFS（2-3.5個月）。

上述兩大適應症均為有效治療手段有限且擁有大量未滿足臨床需求的領域，更值得注意的是，在非頭對頭對比中IBI343的安全性表現顯著優於同行，胃腸道不良事件、低白蛋白血癥的發生率較低，因不良事件停藥的發生率較低；

HER2 ADC管線IBI354，則是信達生物針對HER2，基於自研ADC平臺的代表性作品，同樣是喜樹鹼衍生物毒素，DAR值為8，可攜帶更多的毒素載荷到達腫瘤細胞。

作為HER2 ADC，IBI354不可避免會被拿來與DS-8201進行比較，臨床前資料顯示，IBI354體外和體內活性均優於DS-8201。

最新在2024 ESMO大會上公佈的資料顯示，在318名患者的I期臨床中，劑量最高爬到了12 mg/kg，且IBI354的在卵巢癌、HER2陽性乳腺癌、HER2低表達乳腺癌、消化系統腫瘤中均展示出優異療效。

以重磅適應症乳腺癌為例，在44名HER2陽性（HER2 2+/FISH+或3+）乳腺癌患者中，整體ORR和DCR分別為61.4%和88.6%，而在15名接受最高劑量組的患者（12 mg/kg Q3W）ORR和DCR分別為73.3%和93.3%；在26名HER2低表達（HER2 1+或2+/FISH-）乳腺癌患者中，接受最高劑量12mg/kg組的患者ORR為53.8%，DCR為88.5%，DOR和PFS尚未成熟。（以上資料截止至2024年4月25日，患者中位治療線數為4）

安全性方面，318名患者中有80.8%患者（大約257名患者）發生了與治療相關的不良事件（TRAEs），其中三級及以上TRAEs發生率為16.7%，主要TRAEs為中性粒細胞減少症、白細胞減少症和貧血等，臨床中未發生劑量限制性毒性（DLT），只有1名患者因TRAEs需要減量、1名患者需要停藥和1名患者出現了一級間質性肺病（ILD）。

非頭對頭比較，IBI354在已有大樣本量的臨床中展現出較DS8201更好的安全性（以及更寬的劑量視窗），同時在療效上有著Me better或潛在同類最佳的潛力。

信達生物兩個代表性ADC分子，在早期的資料驗證展現了公司研發思路或者說ADC技術平臺路徑的可行性，不是First in class就是潛在Best in class，還有正在快速推進早期臨床的下一代雙抗ADC，這無一不彰顯信達生物在ADC領域未來巨大的出海潛力。

IO創新武器庫琳琅滿目

IO和ADC，未來將引領全球腫瘤治療的下一個時代，這一趨勢已經在近兩年眾多MNC的BD和M&A方向中展現的淋漓盡致。

除了上述分析的ADC板塊出海啟動加速之外，信達生物在IO腫瘤免疫領域的佈局同樣具備前瞻性和差異化。

隨著全球IO核心大單品PD-1單抗將在未來幾年內陸續專利到期，以及數個IO靶點單抗臨床折戟，全球將進入多抗分子引領IO療法潮流。其中，雙抗分子率先出擊，兩大類靶點組合PD-1/“X”和CD3/“X”雙抗遭遇全球賣家瘋狂搶購，標誌性事件分別是康方生物/Summit的PD-1/VEGF雙抗在國內頭對頭一線非小細胞肺癌大三期臨床中擊敗K藥。

信達生物IO佈局的前瞻性就在於，這兩大領域公司都走在國內甚至全球最前沿，手中均握著具備達成大Deal的差異化潛力管線。

在PD-1/“X”領域，信達生物沒選擇去卷PD-1和VEGF的靶點組合雙抗，而是差異化開發了PD-1/IL-2融合蛋白IBI-363。IL-2本身作為廣譜的腫瘤、自免疾病靶點，其訊號通路可以起到擴增T細胞的作用，與PD-1免疫抑制劑聯合用藥起到1+1＞2的效果。另外，信達生物對IBI-363中的IL-2分子進行了工程化設計，在避免IL-2治療相關的安全問題的同時大大提升了藥物的治療視窗。

IBI363具備泛瘤種的治療潛力，2024 ASCO大會公佈IBI-363在晚期黑色素瘤的早期資料：1）在57位標準治療失敗或不耐受晚期黑色素瘤患者中（59.7%患者既往治療基線≥2、IO經治人群比例89.6%），ORR為28.1%，DCR為71.9%；其中52名IO經治患者中，ORR為21.2%，DCR為67.3%，值得注意的是，儘管免疫療法已經成為黑色素瘤患者的一線療法選擇，但仍有近一半患者無法因此長期獲益，IBI-363在IO經治患者獲得了不錯的的響應率；2）在63名標準治療失敗或不耐受的區域性晚期或轉移性結直腸癌中（76.5%患者既往治療線數≥2、IO經治患者比例27.9%），ORR為12.7%；其中38名肝轉移患者的ORR為13.2%，13名PD-L1 CPS≥1的患者ORR為30.8%、DCR為76.9%。

另外在2024年世界肺癌大會上公佈了治療晚期非小細胞肺癌的最新資料，總體ORR為20.8%，DCR為74.4%。IBI363在IO經治的晚期肺鱗癌受試者中療效尤為突出，ORR為50.0%，DCR為88.9%。

不難看出，IBI-363在諸如晚期黑色素瘤、PD-1耐藥肺鱗癌等難治性疾病中均展現出了顯著療效的資料，這不免讓人期待其在更大、更前線的適應症中拓展的資料兌現。

在TCE多抗領域，信達生物佈局了多款管線，包括IBI389（CLDN18.2/CD3）、IBI115（DLL3/CD3）和IBI3003（GPRC5D/BCMA/CD3）等。

在ASCO最新公佈的關於IBI389該臨床資料顯示，在27例接受600μg/kg治療並至少接受一次基線後腫瘤評估的胰腺癌受試者中，ORR為29.6%，確診客觀緩解率（cORR）為25.9%，DCR為70.4%。在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18名受試者中，cORR達到38.9%。另外，mPFS尚未成熟，3個月PFS率為57.1%。

IBI389展現的初步資料意味著其在不論CLDN18.2高中低表達的胰腺癌患者中均展現了超強的治療潛力，並且在胃癌適應症也同樣如此。

當然IBI363、IBI343、IBI389也只是信達生物豐富差異化管線中的冰山一角，今年以來信達生物將研發管線編號進行改革，管線編號進入“四字編碼”時代，未來或許我們能夠看到更多FIC、BIC的創新管線的出現，而IBI3009正好獻上新年出海第一血。