文 | 菠蘿
2024年最後一天，靶向藥佐妥昔單抗在中國獲批上市。
這是針對Claudin18.2靶點第一個上市的抗癌藥，後面這個靶點預計還將有別的新藥。今天就聊聊這個熱門靶點背後的故事。
從首次Claudin 18.2靶點被發現到藥物獲批上市，走過了整整20多年。
緊密連線和Claudin
這個新靶點的故事，首先要從細胞和細胞連線說起。
我們都是多細胞生物，每個人都由幾十萬億個細胞組成。在我們身體裡，不同細胞間的連線、交流、分工、合作是生命的基礎，不然我們就散架了。
有一種特殊的細胞間連線，是上皮細胞的“緊密連線”。上皮細胞，是位於表面皮膚或內部腔道表層的細胞，它們整齊地排列在一起，就像一群人排排站，手拉手，起到保護（比如皮膚），營養吸收（比如胃腸道）等作用。這些細胞能整齊排列，很重要原因就靠著細胞間的“緊密連線”。
“緊密連線”主要是靠一系列關鍵的跨膜蛋白分子相互作用實現的。1998年，日本科學家發現了一類新的跨膜蛋白質家族，取名為Claudin（縮寫為CLDN）。這名字源自拉丁文Claudere，就是“關閉”的意思，因為這類蛋白就像閘門一樣，對上皮細胞之間建立緊密連線，形成細胞屏障很關鍵。
Claudin蛋白建立的緊密連線
（藍紫色為細胞上的Claudin蛋白）
來源：參考文獻1
到目前為止，Claudin家族已經被發現了20多個成員，名字就按編號從Claudin1，Claudin2開始。不同的Claudin蛋白在不同細胞上表達，但主要功能都差不多，就是將細胞牢牢連線在一起。
好幾個Claudin蛋白都被發現和癌症密切相關。比如，Claudin1與結腸癌相關，Claudin10和肝癌相關，而今天重點展開講的Claudin18.2則和胃癌關係最密切。
Claudin18.2和胃癌
2001年，科學家成功分離出了一個新的Claudin蛋白家族成員，取名為Claudin18。有趣的是，Claudin18蛋白同時存在兩個不同亞型，於是又分別命名為Claudin18.1和Claudin18.2。這倆兄弟從同一個基因而來，長得很像，主要區別是表達的器官不一樣：Claudin18.1主要在肺裡，而Claudin18.2主要在胃裡。
Claudin18.2的表達尤其特別：絕大多數正常細胞都沒有，幾乎只存在於胃黏膜的上皮細胞中。它的存在對胃的健康很重要，因為沒有細胞喜歡酸性的環境，即使胃裡的細胞也一樣。為了防止胃酸透過細胞間的縫隙滲透到更深層細胞裡面，胃黏膜表面的上皮細胞表達了大量的Claudin18.2等蛋白，從而建立了密不透風的屏障。就像水泥一樣，把細胞間縫隙封得死死地，從而實現了胃黏膜的保護功能。
很快，大家就發現Claudin18.2和癌症關係也非常密切，尤其是胃癌。
除了胃黏膜細胞，Claudin18.2在胃癌細胞上也有，很多時候量還不低，70%以上的亞洲胃癌患者都是Claudin18.2陽性，其中一部分是強陽性。所以Claudin18.2很快成為了重要的胃癌標記物。
隨著研究開展，大家發現不止胃癌有，在別的癌症，尤其是消化系統腫瘤，比如食管癌、胰腺癌、膽管癌等，Claudin18.2的表達量也不低。在號稱“癌症之王”的胰腺癌裡，超過50%也是Claudin18.2陽性。它的表達量多少，經常和腫瘤細胞的惡性程度，以及轉移和耐藥都有關係。
大家最感興趣的，還是開發藥物。既然癌症細胞廣泛高表達Claudin18.2，那能不能開發出針對性的新藥？
答案是肯定的！只不過為了回答這個問題，科學家用了十多年！
第一個關鍵突破來自對比癌細胞和正常細胞的Claudin18.2蛋白，發現了一個重要區別：那就是蛋白在細胞上的具體位置不一樣。
正常細胞和癌細胞的Claudin18.2蛋白表達不同
來源：參考文獻1
正常細胞的Claudin18.2功能是建立“緊密連線”，所以都埋在細胞之間很深的連線處。但癌細胞不一樣，它為了移動，細胞結構變得鬆散，所以Claudin18.2蛋白被翻轉了出來，暴露在外面，這就成了一個天然的藥物靶點。
這種異常暴露的蛋白，既可能被靶向藥識別，也可能被免疫細胞識別。一旦識別異常的Claudin18.2，藥物或細胞就可以針對癌細胞展開攻擊。雖然正常胃黏膜細胞也有Claudin18.2蛋白，但因為不在表面，藏得很深，所以不容易被識別和誤傷。
Claudin18.2藥物開發
Claudin18.2和經典的腫瘤靶點HER2有很多相似之處：它們都在部分癌症中高表達，都處在癌細胞的表面，所以很適合開發靶向藥，尤其是抗體藥。
當年，由於發現HER2蛋白在乳腺癌中的高表達，科學家開發出了HER2抗體靶向藥，能直接阻斷癌細胞生長訊號，還能啟用免疫反應。它的出現開啟了乳腺癌靶向治療時代，也一舉改變了HER2陽性乳腺癌患者的命運。
現在，科學家們想在Claudin18.2上重複HER2的成功故事。
前面提到，Claudin18.2最早是德國科學家發現的，很巧的是，針對它的藥物最早也是德國公司開發的。2008年，專注於抗體藥物開發的公司Ganymed就開發了針對Claudin18.2的抗體藥物，代號為IMAB362（也就是現在的佐妥昔單抗），用於胃癌的治療。
說起Ganymed，它的聯合創始人Özlem Türeci和Ugur Sahin夫婦挺傳奇的。他們倆現在是行業內家喻戶曉的絕對大神，因為不僅Ganymed公司後來成功被收購，他們還一起創立了後來更有名的BioNTech！沒錯，就是那個新冠時期靠mRNA疫苗而一戰成名的公司！真的是牛人恆牛。
說回Claudin18.2的抗體靶向藥。2016年，在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，IMAB362的2期臨床研究結果首次公佈。比起單用化療，Claudin18.2靶向藥+化療的組合顯著提高了Claudin18.2陽性的晚期胃癌患者的生存期！
就在同一年， Ganymed公司就被大型跨國藥企用14億美金的高價收購了，主要就是看中了這個產品的潛力。不過，抗癌新藥開發真的很不容易，此後又過了整整8年，經過兩個成功的3期大型臨床研究，直到2024年，第一個Claudin18.2靶向藥才終於成功衝線，在日本、歐洲、北美陸續獲批，和化療聯合治療晚期胃癌。就在最近幾天，這款新藥在中國也正式獲批上市。
這款靶向藥的獲批是個里程碑，因為這是全球上市的第一個針對Claudin18.2的靶向藥物，也證明了Claudin18.2是一個有效的靶點。
Claudin18.2這個靶點值得中國患者關注，因為中國是胃癌第一大國，佔了全世界近40%患者。在一個重要的3期臨床研究中，入組的中國患者就佔了30%。
隨著Claudin18.2藥物的上市，胃癌的精準治療方案又多了一個重要選擇。它會直接改變胃癌患者的臨床分型。現在，晚期胃癌患者診斷後，除了推薦檢測HER2蛋白（靶向藥），dMMR蛋白（免疫藥）和PD-L1蛋白（免疫藥）之外，也需要加上Claudin18.2蛋白檢測了。
如果Claudin18.2蛋白表達量高，那就可以考慮靶向藥+化療。除了已經上市的靶向藥，也可以和醫生商量，看有沒有Claudin18.2新療法的臨床研究機會。
Claudin18.2後續藥物開發
對Claudin18.2靶向藥來說，2024年第一個獲批上市只是個開始。
根據HER2靶點的經驗，對於這種癌細胞表面高表達的靶點，藥物開發有很多方向，隨著抗體藥取得成功，一定還會衍生出更多藥物。主要可以分為四大類：
單克隆抗體藥物。目前獲批的就是這種。抗體識別細胞後，透過直接殺傷癌細胞和啟用免疫系統清除癌細胞兩種方式起效。
抗體偶聯藥物。簡稱ADC，在抗體藥上繫結化療藥。利用特殊抗體將化療藥精準輸送到腫瘤細胞，提高療效，減少系統毒性。
雙特異性抗體。一種特殊的抗體，能同時結合兩個靶點。抗體的一個靶點可以在腫瘤細胞上，比如Claudin18.2，而另一個靶點在免疫細胞上，這樣就可以把免疫細胞和腫瘤細胞拽到一起，讓免疫細胞更好地攻擊癌細胞。
CAR-T細胞療法。一種細胞療法，透過改造患者的T細胞，使其識別和攻擊表達Claudin18.2的癌細胞。
好訊息是，除了已經獲批上市的Claudin18.2靶向藥，上面各種新療法都已經看到了不同程度的積極訊號，有的在臨床研究中幫助晚期癌症患者實現了腫瘤縮小和長期生存，上市只是時間問題。
由於癌細胞的複雜性，Claudin18.2靶向藥也會有耐藥問題，所以耐藥機制和科學序貫用藥是重要研究方向。聯合用藥是大勢所趨，Claudin18.2靶向藥這次獲批是和化療聯合使用，未來可能還會和別的靶向藥或者免疫藥聯用，反正目標就是實現對癌症的長期控制，甚至臨床治癒。
是藥三分毒，Claudin18.2靶向藥也有副作用，比如可能導致胃黏膜損傷，所以使用時候一定要和主治醫生密切配合。
總而言之， Claudin18.2是個值得中國患者，尤其是胃癌和消化道腫瘤患者瞭解的新靶點。科學在不斷進步，新藥越來越多，祝福更多人能實現長期和癌共存，積極享受生活！
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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