在肺癌大適應症獲得成功後，“Biotech一哥”康方生物將目標瞄準“癌王”胰腺癌。
4月6日，康方生物在Clinicaltrials.gov網站上註冊了個體化mRNA疫苗單藥或聯合PD-1/CTLA-4雙抗、PD-1/VEGF雙抗輔助治療胰腺癌的IIT臨床試驗。
這一嘗試，無疑是前沿的。康方目前有著極其多元化的雙抗組合，同時數條ADC管線也正處於全力推進臨床狀態，有著和mRNA疫苗聯用的巨大潛力。或許在不遠的將來，康方將運用自身管線聯用的藝術，在當前難以攻克的“癌王”胰腺癌適應症上大放異彩。
01
mRNA疫苗與胰腺癌
mRNA疫苗的機制和如今的熱門適應症已經在文章進行過較為詳細的梳理，我們曾經在文章中提到，moderna（MRNA）和BioNTech（BNTX）兩大mRNA巨頭都率先選擇在黑色素瘤適應症上進行腫瘤治療的突破，原因是對於該瘤種來說，黑色素瘤細胞有著多種不同的抗原可以被識別，適合一開始mRNA疫苗在抗原上進行探索。
而之後呢？也許是從易到難的不斷突破。以BNTX為例，我們在此前的文章中寫道，BNT111曾經在2020年釋出了治療黑色素瘤的臨床I期資料，吸睛無數。而目前，它的另一條管線——BNT122（cevumeran）也走出了非常出彩的路，它目前治療胰腺癌的臨床早期資料，已經整理成論文發表在了期刊nature上。詳情參見文獻《Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer》。
首先明確一點，胰腺癌和黑色素瘤是完全不同的癌症，前者比後者棘手非常多。黑色素瘤在免疫檢查點抑制劑時代已經有了得到了較好的治療，但胰腺癌卻在這個時代，也就是上一個十年仍然一籌莫展。根據文獻，其5年OS僅為8%-10%。
原因上，對比黑色素瘤上多種多樣被發現的抗原，胰腺癌不僅對免疫檢查點抑制劑幾乎沒有反應（應答率小於5%），這個原因是多方面的。
一方面，胰腺癌本身的腫瘤微環境相比於其它腫瘤非常棘手：發揮免疫作用的細胞主要分佈於瘤周間質，腫瘤內實質分佈非常少，而胰腺惡性腫瘤的間質組織血管化差，腫瘤間質中成纖維細胞豐富，含有大量的促結締組織增生基質。這樣的情況下，T細胞等免疫相關細胞從間質進入腫瘤實質非常困難，從而導致PD-1單抗難以發揮出其滿意的功效。
另一方面就是抗原了。此前的研究所發現能用的抗原非常之少。胰腺癌細胞具有低突變率，從而產生很少的新抗原，因此，該腫瘤抗原性較弱，浸潤性T細胞很少。但是正是第二點，近年來產生了突破：近年的觀察表明，大多數PDAC 實際上擁有比之前預測的更多的新抗原，此外，對胰腺癌長期倖存者的研究表明，新抗原可能刺激腫瘤微環境的T細胞。既然有新抗原，那麼從這個基礎上開發相關mRNA疫苗，並遞送進去，就成了可能。
基於此，自體BNT122被用在了胰腺癌上，它含有含有多達20種MHC1MHCII類限制性新抗原，LNP為遞質進行輸送。如圖所示，根據試驗患者設計，共招募34名患者，28名患者接受了手術治療，然後用阿替利珠單抗治療了其中19名患者，其中16名患者隨後接受了自體基因cevumeran治療。這16名患者中有15名還接受了後續mFOLFIRINOX（化療）治療。
首先是對疫苗應答的反應，6名接種疫苗的患者中有8名（50%）產生了可透過體外IFNγELISpot 檢測到的T細胞反應，並被視為cevumeran應答者。然後是對抗原數量的反應，產生多表位抗原的反應和產生單表位抗原的反應同樣是各佔一半（如下圖中間所示），IFNγ＋計數這裡不做拆解。
最後的臨床資料上，主要用OS和RFS（無復發生存期）曲線來衡量效果。在經歷18個月的中位隨訪時間後，8名自體基因cevumeran應答者的RFS 中位值未達到，而8名無應答者的RFS中位值為13.4個月，目前文獻的生存資料還不成熟，我們可以看出有應答者的RFS肯定很不錯，曲線沒掉下來，並且RFS這根直線還在延長。
另一個角度來看，胰腺癌的主要biomarker——CA19-9，應答者比無應答者血清濃度降低了許多。
這篇文獻總體拆解下來大致情況如此，2024年4月AACR上更新的報告顯示，8名對自體基因cevumeran產生免疫反應的患者中，有6名在三年的隨訪期內保持無病狀態，而8名在試驗期間對治療沒有免疫反應的患者中，有7名出現腫瘤復發。
再到今年2月，該次試驗再次在nature上發表文章，更新了相關的臨床結果，詳情參見《RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer》，更新後的資料如圖所示。
目前，II期臨床NCT05968326正在有序進行，用來評估BNT122聯合阿替利珠單抗和化療與化療對比的療效。不過該臨床主要終點預計要2029年達到。
目前去看國外的情況，至少我們可以下結論：先驅已經在mRNA疫苗聯合PD-1治療胰腺癌上進行了探索，並且在疫苗應答者上取得了非常積極的療效，並且已經在開展臨床II期試驗對比化療的效果。那麼國內進行相應臨床，就顯得非常自然了。
02
康方——雙抗王者
BNTX和康方還是有很多相似之處的，例如都在腫瘤領域進行深耕，都將PD-(L)1/VEGF雙抗作為backbone drug，二者都希望在腫瘤領域做出成績。不過不同的是，BNTX在mRNA上深耕多年，底蘊十足，而其免疫療法和ADC均為疫情之後license in的產物，就連做BNT122聯用的臨床，用的也是羅氏的阿替利珠單抗。但康方不同，康方自身就是做抗體起家，目前雙抗進度全球領先，它聯用mRNA疫苗也根本沒必要用PD-1單抗，直接上雙抗即可。
這也是目前它臨床試驗正在做的，根據最新披露的臨床試驗NCT06913218，康方的自體mRNA疫苗AK154正在尋求與AK104/AK112聯用，以此達到治療胰腺癌更好的療效。
康方本身在多抗領域有著十足的底蘊，於它而言，或許可以把AK154用來治療胰腺癌當成另一種可能性的探索，因為它在胰腺癌已經做了相當多的佈局。
首先是AK104，它目前正在與化療聯用開展II期臨床，劍指胰腺癌。此外，AK104和AK112兩大雙抗被聯用，用來治療胰腺癌的臨床Ib/II期試驗也在去年啟動，且將會和化療組進行對照，預計將會在2026年達到主要終點。
對於康方這樣的免疫巨頭而言，進行多方面的探索是十分有必要的，並且國內能做這樣探索的本就不多，康方這樣抗體臨床經驗豐富，已經在大癌種做出了療效，並且雙抗進度引領全球的biotech來做這件事非常合適。
站在康方自身的角度來說，它目前也在打破一些刻板印象，從多抗研發拓展到多元化的大分子研發，最近一年公佈的數款ADC就是證明。IO+ADC用於癌症，康方是毫無疑問的先驅者。
結語
從胰腺癌這個癌種來說，它不好治療的原因我們在上文已經有總結，不好治療，那麼就需要在主流療法上探索其它可能性。當然，目前已經有數款ADC對它起到了不錯的療效，例如信達的IBI343，樂普生物的MRG004A等。此外，康方的多種雙抗聯用這種力大磚飛的方式也是主流療法穩紮穩打推進的方式之一。
但是，mRNA療法與上述主流療法聯用，也許能帶來意想不到的驚喜也說不定，雖然mRNA治療腫瘤距離市場化還較為漫長，但不排除未來有一飛沖天的可能性。