目前，我們正面臨心臟代謝疾病的大流行，其特點是肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常和心力衰竭（HF），特別是射血分數保留的HF（HFpEF）等相互關聯疾病的發病率不斷上升。這種不斷增加的負擔導致了既往心血管疾病（CVD）死亡率下降趨於平穩。因此，越來越多的研究集中在研發更有效的策略，以解決心臟代謝危險因素和既定疾病[1]。
在過去五年中，心臟代謝醫學的前景已經經歷了一個根本性的轉變。曾經單獨管理的疾病——肥胖、2 型糖尿病（T2DM）、動脈粥樣硬化性心血管疾病 （ASCVD）、HF、慢性腎臟疾病（CKD）和代謝功能障礙相關的脂肪性肝病 （MASLD） ——現在越來越多地被認為是潛在代謝失調的相總互關聯表現。總體而言，這些疾病代表了一個複雜和重疊的病理譜。這些條件共享共同的病理生理線索，新觀點認為，器官系統不僅受到平行的影響，還具有錯綜複雜的相互關聯。每個器官受損均有助於慢性炎症，激素失衡和代謝失調的複雜網路，這些相互加強，最終加速疾病進展，導致不良預後和生活質量下降[2]。
在這種正規化轉變中，兩種主要的治療方法——鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2is）和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RAs）——已經成為真正的遊戲規則改變者。這些藥物最初是為控制T2DM患者的血糖而開發的，現在已經遠遠超過了它們最初的承諾。他們已經表現出強大的事件驅動的益處，包括減少HF住院，減緩CKD進展，降低主要不良心血管事件（MACE）的發生率，實現顯著且持續的體重減輕，甚至影響MASLD病理生理學和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的過程。葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和新型胰高血糖素樣肽-1（GLP–1）雙受體激動劑替爾泊肽（tirzepatide）的出現更是為此類患者帶來了新希望。這些新型藥物的出現正在加速體重減輕到既往認為無法達到的水平，同時改善多種心臟代謝引數。這些廣泛的益處已經開始消除心臟病學、腎臟病學、內分泌學和肝臟病學之間的嚴格界限，從而促進了綜合治療策略的進展，而非片段化、器官特異性、疾病特異性或專業特異性方法的進展（圖1）[3,4]。
圖1 SGLT2is、GLP-1RAs和GIP/GLP-1RAs用於心血管-腎臟-肝臟-代謝綜合徵的綜合管理
注：CAD，冠狀動脈疾病；CKD，慢性腎臟疾病；GLP-1RAs，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑；GIP，葡萄糖依賴性促胰島素多肽；HF，心力衰竭；MASLD，代謝功能障礙相關脂肪變性肝病；PAD，外周動脈疾病；SGLT2is，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑；T2DM，2型糖尿病
儘管近年來取得了一定的進展，但仍存在嚴重的知識差距。現有醫學教育，臨床實踐和研究主要集中在個體器官系統或疾病，如ASCVD、HF、CKD 或 MASLD，而沒有充分解決其複雜的相互依賴性或需要統一的管理策略。這種支離破碎的方法未能解釋這些器官系統之間錯綜複雜的雙向關係，其中一個器官的功能障礙往往會加劇其他器官的病理，導致惡性迴圈的逐漸下降。解決這些差距需要從孤立的疾病管理模式轉變為利用這些轉化療法的綜合護理模式。
本文旨在透過綜合SGLT2is，GLP-1RAs和諸如替爾泊肽等雙重受體激動劑的最新證據，解決這些研究差距，從而超越其在T2DM管理中的傳統作用。文章重點強調了這些新型藥物對心血管-腎臟-肝臟-代謝（CRHM）疾病譜綜合管理的變革性影響，探索其如何重塑臨床實踐和研究重點，並提供新穎的見解。
CRHM綜合徵已在醫學界提出多年，胰島素抵抗被認為是其主要的潛在病理生理驅動因素[5,6]。存在以下5個特徵中的≥3個即可定義CRHM綜合徵：
①女性腰圍≥88cm，男性≥102cm（亞裔女性≥80cm，亞裔男性≥90cm）。
②男性的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）< 40 mg/dl，女性的< 50 mg/dl。
③甘油三酯（TG）≥150 mg/dl。
④血壓升高 （收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥80 mmHg和/或使用降壓藥物）。
⑤空腹血糖≥100mg/dl和/或使用降糖藥物。
2023年，美國心臟協會（AHA）提出了心血管-腎臟-代謝（CKM）綜合徵的概念：由代謝危險因素、CKD和心血管系統之間病理生理的相互作用，導致多器官功能障礙和較高不良心血管結局的一種全身性疾病。此綜合徵可分為五個階段[5,6]:
① 0階段 : 無CKM危險因素。
②第1階段：存在過度或已引起功能異常的肥胖。
③第2階段: 存在代謝危險因素（高TG血癥、高血壓、糖尿病、代謝綜合徵）或中高危CKD。
④第3階段： 亞臨床心血管疾病 （動脈粥樣硬化，B期HF） 或高危CKD。⑤第4階段: CKM合併臨床CVD。存在過度/功能失調肥胖、其他CKM危險因素或CKD的個體合併臨床CVD（冠心病、心衰、卒中、外周動脈疾病、房顫）。
其中4a期無腎衰，4b期合併腎衰。
為了進一步闡明圖1所示框架，心血管-腎臟-肝臟-代謝（CRHM）綜合徵作為CKM綜合徵的延伸，將肝臟作為這些器官系統相互關聯的病理生理學的中心參與者。CKM綜合徵主要關注心血管、腎臟和代謝功能障礙之間的相互作用，CRHM疾病則承認了肝臟在這些病理生理相互作用中的關鍵作用。MASLD是該框架的關鍵因素，其代表了全身代謝失調的肝臟表現及其進展為的代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）。MASLD與胰島素抵抗、血脂異常和全身性慢性炎症有雙向關係，因此可進一步加重動脈粥樣硬化、HF和CKD的進展。這種級聯產生了疾病的協同進展，MASLD 既是 CRHM 綜合徵中代謝和炎症失衡的驅動因素，也是其結果。根據這一綜合徵，提出的改良分期可以是：
①0階段：沒有CRHM風險因素。
②第1階段：過度肥胖或功能失調。
③第2階段: 代謝危險因素（高TG血癥、高血壓、代謝綜合徵、糖尿病），或中高危CKD，或0/1級纖維化的MASLD。
④第3階段：亞臨床心血管疾病（動脈粥樣硬化、B期HF） ，或極高危CKD，或MASLD≥2 級纖維化。
⑤第4階段: 臨床ASCVD或HF。
其中4a階段不合並腎衰竭或肝衰竭；4b階段合併腎衰竭和/或肝衰竭。
SGLT2is和GLP-1RAs的心臟保護作用來源於超越降糖的分子機制的集中。一箇中心方面是心肌能量學的增強。在代謝紊亂的情況下，心臟往往過度依賴脂肪酸氧化，導致脂毒性和線粒體功能障礙。SGLT2 提高酮體利用率，GLP-1RA 提高葡萄糖利用率。因此，這兩類藥物都將心肌底物的利用轉向更有效的途徑，並減少有害的脂質中間體和活性氧類。這種代謝轉變保持了線粒體的完整性，提高了ATP的產量，並減輕了細胞損傷[7,8]。同時，它們影響心肌結構的關鍵調節因子——包括轉化生長因子-β、結締組織生長因子和基質金屬蛋白酶——從而減少纖維化，限制心肌硬化，促進膠原沉積和降解之間更健康的平衡。淨效果是增強收縮效能，改善舒張鬆弛，平衡心臟血流動力學[3,9]。
除了心肌之外，這些藥物還能給全身血管帶來益處。GLP-1受體啟用，透過 G蛋白連線接受器訊號傳導和增加cAMP，促進一氧化氮（NO）的產生並維持NO的生物利用度[10]。同時，SGLT2透過降低氧化應激，促進抗氧化酶活性，減弱內皮細胞凋亡來保護內皮細胞。這兩類藥物都抑制導致內皮功能障礙的途徑，降低動脈硬度，改善冠狀動脈血流儲備。它們減弱來自腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經的血管收縮刺激，減少神經激素活化，降低血管緊張素II和醛固酮水平；從而使全身血管舒張，減少後負荷，改善了卒中容量和心輸出量，同時減緩了心室充盈壓力，減輕了心臟負擔，避免了容量超負荷和不良重塑的惡性迴圈[10,11]。
在炎症和免疫代謝介面，這些藥物調節一系列的細胞因子，趨化因子和脂肪因子。例如，SGLT2減少脂肪組織和心肌中促炎性巨噬細胞的浸潤，降低白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α和其他增加內皮損傷和斑塊不穩定性的迴圈介質的水平。GLP-1RAs同樣可以下調炎症訊號傳導，並將脂肪因子分佈轉向保護性脂聯素，同時限制有害瘦素和抵抗素的分泌。透過維持更多的抗炎環境，它們穩定動脈粥樣硬化病變，防止缺血性損傷，並保持心臟的電生理穩定性，降低致心律失常底物和突發心臟事件的可能性[12-14]。
在更細粒的分子水平上，這些療法涉及控制細胞代謝和存活的細胞內訊號級聯。SGLT2is和GLP-1RA都可以影響AMP活化蛋白激酶（AMPK），這是一種關鍵的能量感測器，可以促進葡萄糖攝取、脂肪酸氧化和自噬，同時抑制脂肪生成。透過啟用AMpK和調節過氧化物酶體增殖物活化受體異構體，增強代謝靈活性並維持心肌細胞穩態。其他轉錄調節因子（如Sirtuins和Forkhead boxo蛋白）也會受到影響，從而提高細胞抵禦氧化應激的能力，並保持端粒的完整性。下游效應包括更高的心肌細胞存活率，增強的再生訊號傳導和改善的血管平滑肌細胞功能，從而預防患者進展為 HF 和血管疾病[15,16]。
此外，這兩類藥物影響心肌細胞內的離子穩態。SGLT2可間接降低鈉-氫交換器活性和細胞內鈉濃度，從而抑制鈣超載並減輕舒張功能障礙[17]。GLP-1RAs 透過增強cAMP依賴性通路，可以改善鈣處理和收縮功能[14]。總之，這些離子通量的調整，加上改善的代謝底物利用率和強大的抗炎、抗纖維化和內皮保護作用，創造了一個穩定的心血管（CV）環境；從而使心臟和血管網路更有效，結構更有彈性，生物適應性更強，為抵禦CRHM綜合徵構成的多方面挑戰提供了強大的屏障[17,18]。
圖2 GLP-1RAs和SGLT2is的心臟保護作用機制
除心臟和血管保護作用外，SGLT2is和GLP-1RAs還可使腎臟獲益顯著，與其全身血流動力學改善協同作用。透過促進傳入小動脈血管舒張和最佳化腎小球內壓力，這些藥物有助於維持或改善CKD和HF患者的估算的腎小球濾過率（eGFR），特別是SGLT2is可誘導輕度利鈉性利尿，釋放過多的血管內容量，從而減少靜脈迴流和左心室舒張末期壓[3,19]。GLP-1RAs同樣可保護腎灌注，並且對腎小管反饋和腎單位內的炎症通路有良好的作用[3,20]。這些腎臟適應共同支援血容量增加——這是一種最佳的迴圈容量狀態，可以減輕容量超負荷並提高心輸出量。這種綜合的心腎支援不僅穩定了血流動力學，而且減少了不良重塑的進展，降低了心室充盈壓力，並進一步鞏固了改善長期心血管健康的基礎[3,19,20]。
除心臟和腎臟保護作用外，SGLT2is，特別是GLP-1RAs和GIP/GLP-1RAs在MASLD（既往稱為非酒精性脂肪性肝病，NAFLD）和MASH（既往稱為非酒精性脂肪性肝炎，NASH）中顯示出希望。代謝失調、胰島素抵抗和慢性低度炎症是MASLD發病機制及其進展為MASH和晚期纖維化的核心。
關於SGLT2is，最近發表的薈萃分析顯示，其在降低肝臟脂肪含量和降低肝酶水平方面優於安慰劑。值得注意的是，網路薈萃分析表明，SGLT2is在降低轉氨酶水平方面較GLP-1RAs更有效；但沒有強效證據表明SGLT2is可以改善 MASLD/MASH的組織學[21]。
關於GLP-1RAs，2021年發表的一項具有里程碑意義的2期臨床試驗顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽（Semaglutide）雖未達到顯著改善纖維化的終點，但卻減少纖維化進展的數值趨勢。此外，參與者經歷了有意義的代謝改善，包括體重減輕、T2DM患者的血糖改善、肝酶水平（ALT、AST）降低，以及MRI-PDFF 測量的肝脂肪變性顯著降低[22]。
除上述試驗外，其他一些研究也探討了各種GLP-1RAs在治療MASLD和 MASH中的作用。最近發表的一項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，GLP-1RAs在解決MASH（RR=2.48），降低肝脂肪含量和降低肝酶水平方面均顯著優於安慰劑[21]。2024年11月，ESSANCE試驗的初步結果公佈，這是一項為期 240周的雙盲試驗，評估每週一次皮下注射司美格魯肽（2.4 mg）在成人MASH和中度至晚期肝纖維化（F2 或 F3）中的療效。研究結果顯示，在第72周時，37.0%的司美格魯肽組患者（vs 安慰劑組22.5%），肝纖維化有所改善，脂肪性肝炎沒有惡化；62.9%的司美格魯肽組患者（vs 安慰劑組34.1%）脂肪性肝炎消退，肝纖維化沒有惡化，成功達到了主要終點。這些發現標誌著在解決MASH患者未滿足的醫療需求方面向前邁出了重要的一步。
MASH是一種常見的肝臟疾病，如不進行治療，可悄無聲息地發展為肝硬化或肝癌。資料顯示，三分之一超重或肥胖人群合併MASH，對健康造成了極大的損傷。在治療MASH方面，司美格魯肽2.4 mg表現出了良好的耐受性。ESSENT試驗的第二部分，旨在評估240周的長期療效和肝臟相關事件，將持續至2029年[23-24]。
SYNERGY-NASH試驗招募了190名活檢證實的MASH和F2~F3期纖維化患者，在52周內評估每週一次皮下注射替爾泊肽（5 mg、10 mg或 15mg 每週）的療效。研究的主要終點是在52周時MASH的緩解而無纖維化惡化。研究結果顯示，替爾泊肽在伴有中度至重度纖維化的MASH患者中表現出顯著療效，高達87.0%的成年人的肝臟脂肪相對減少至少30%（vs 安慰劑組19.7%）。亞組分析顯示，無論基線纖維化嚴重程度和糖尿病狀態如何，患者的肝臟益處一致。SYNERGY-NASH將替爾泊肽定位為一種有前途的多功能藥物，透過顯著的組織學和代謝改善可能改變MASH的自然病史[25]。
總體而言，GLP-1RAs和GIP/GLP-1RAs在處理MASLD和MASH方面顯示出顯著的潛力，可以同時處理肝臟和代謝成分。司美格魯肽在解決脂肪性肝炎和改善肝纖維化方面顯示出實質性的功效，在減輕體重、血糖控制和肝酶水平方面具有一定的益處。同樣，替爾泊肽在解決脂肪性肝炎和改善纖維化方面顯示出重要的前景，突出了其對肝臟健康和代謝結果的雙重影響。
儘管取得了這些有希望的進展，但仍然存在一些挑戰和差距。這些療法對肝硬化進展、肝細胞性肝癌發病率和肝臟相關死亡率等臨床結果的長期影響尚不清楚，需要進一步研究。像ESSence Part 2這樣的試驗，關注於幾年的長期結果，將對確定GLP-1RAs和GIP/GLP-1RAs在MASLD譜中的作用至關重要。此外，這些療法的成本和可獲得性一般，尤其是在資源有限的情況下，從而為廣泛採用帶來一定的障礙。
2024年EASL、EASD、EASO MASLD管理臨床實踐指南推薦，伴有顯著肝纖維化的非肝硬化MASH（分期≥2）成人患者，考慮使用Resmetirom靶向治療。鑑於大型III期試驗中缺乏組織學改善的證據，目前不推薦GLP-1RAs作為MASH靶向治療。鑑於目前正在進行的試驗，未來指南應考慮建議將GLP-1RAs和GIP/GLP-1RAs納入MASLD和MASH的管理[26]。
SGLT2、GLP-1RAs和GIP/GLP-1RAs是可在多個方面影響CRHM綜合徵管理的治療支柱。這些藥物可改善血糖控制，減輕體重，降低血壓，降低睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI），改善HF、ASCVD和CKD的硬終點，並改善MASLD/MASH的病程。
CRHM綜合徵相互關聯的病理生理學和共同的醫療管理突出表明，需要一個統一的領域——如心臟代謝藥物——來減少醫療保健的碎片化，改善患者的結果，並促進研究的進展。透過早期和全面地將這些新型降糖治療方法整合到所有相關適應證中，心臟代謝專家可以主動預防CRHM綜合徵進展，減少既定併發症的發生。這種方法可以提高生存率，減少住院和醫療保健費用，並提高整個CRHM範圍內患者的生活質量。此外，荷爾蒙療法在HF治療中的新興作用，包括睪酮、生長激素、生長激素釋放肽和三碘甲狀腺原氨酸，有可能將內分泌療法納入心臟代謝實踐[27-31]。
隨著進一步事件驅動試驗的出現和新適應證的探索，醫生、研究人員和決策者必須合作起草更新的指南和共識宣告，形成新的培訓課程，並促進跨學科的醫療保健模式。這種以患者為中心的整體方法可以重新定義護理標準，改變全球性心臟代謝流行病的預防、診斷和治療。
SGLT2is、GLP-1RAs和GIP/GLP-1RAs的出現從根本上重新定義了CRHM綜合徵治療的可能界限。透過精心設計的事件驅動的 III 期隨機對照試驗，這些療法在減少MACE，HF住院和CKD進展方面顯示出無與倫比的功效，並使臨床上有意義的體重減輕和代謝改善成為可能。將這些藥物整合到日常實踐中意味著一個新時代的到來，在這個時代，分離心臟、腎臟、肝臟和代謝途徑的界限變得模糊，使醫療保健界能夠高精度地正面應對心臟代謝大流行。隨著這一轉變的加速，改善數十億非傳染性疾病患者的壽命、器官功能和生活質量的總體目標或成為可能。
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專家簡介
鄭剛 教授
•現任泰達國際心血管病醫院特聘專家
•中國高血壓聯盟理事，中國心力衰竭學會委員，中國老年醫學會高血壓分會天津工作組副組長、中國醫療保健國際交流促進會高血壓分會委員。天津醫學會心血管病專業委員會委員，天津醫學會老年病專業委員會常委。天津市醫師協會高血壓專業委員會常委，天津市醫師協會老年病專業委員會委員，天津市醫師協會心力衰竭專業委員，天津市醫師協會心血管內科醫師分會雙心專業委員會委員。天津市心臟學會理事、天津市心律學會第一屆委員會委員，天津市房顫中心聯盟常委。天津市醫藥學專家協會第一屆心血管專業委員會委員，天津市藥理學會臨床心血管藥理專業委員會常委。天津市中西醫結合學會心血管疾病專業委員會常委
•《中華老年心腦血管病雜誌》編委，《中華臨床 醫師雜誌》（電子版）特邀審稿專家，《中華診斷學電子雜誌》審稿專家，《華夏醫學》雜誌副主編，《中國心血管雜誌》常務編委，《中國心血管病研究》雜誌第四屆編委，《世界臨床藥物》雜誌編委、《醫學綜述》雜誌會編委、《中國醫藥導報》雜誌編委、《中國現代醫生》雜誌編委、《心血管外科雜誌（電子版）》審稿專家
•本人在專業期刊和心血管網發表文章948篇其中第一作者759篇，參加著書11部