心衰是心血管疾病的終末階段，隨著心血管診療技術的進步，許多患者的生存期得以延長，導致射血分數保留的心衰（HFpEF）患者數量持續上升，這已成為心血管領域面臨的主要挑戰。HFpEF的異質性較高，現有的動物模型無法全面反映其複雜性，且目前的藥物治療缺乏突破。因此，深入探討HFpEF的病理生理機制及其多種病因顯得尤為重要。
HFpEF的特點是病因多樣，與超重、高血壓、糖尿病、代謝綜合症及一些罕見病等因素密切相關，表現為心臟的系統性病變。HFpEF表現出顯著的異質性和複雜的發病機制，涉及多個關鍵因素，包括：
1）代謝因素：超重/肥胖、糖尿病及相關的代謝綜合症均可引發系統性炎症反應，進而損害心臟功能。肥胖、糖尿病及其相關代謝綜合症的高發與高齡因素相互作用，顯著增加了HFpEF的發病風險。糖脂代謝異常及胰島素抵抗不僅導致心肌細胞損傷，還可能引發糖尿病心肌病，最終進展為HFpEF。研究表明，HFpEF合併糖尿病患者的心血管死亡或因心衰住院風險增加70%-100%，而全因死亡風險增加48%-84%。
2）神經內分泌啟用：利鈉肽不足及神經內分泌系統過度啟用可進一步加重心臟負擔。
3）高血壓：持續的高血壓會導致心臟重構，顯著增加HFpEF的發生風險。
準確識別HFpEF相關的危險因素並逆轉可變因素，是HFpEF臨床管理的重要環節。國內外指南均強調病因治療在心衰全程管理中的關鍵角色。
在《中國心力衰竭診斷和治療指南2024》中，心衰患者的識別、評估和診斷被明確列為首要任務。在確定心衰的同時，指南強調了識別和管理病因、誘因及合併症的重要性。
心衰的診斷不僅依賴於患者的症狀和病史，還需透過利鈉肽水平和左心室射血分數（LVEF）來進行分類。LVEF≥50%的心衰患者通常被認為是HFpEF。但心衰的診斷不能僅限於LVEF值，還需深入瞭解其病因，例如缺血、心肌損傷、腫瘤相關或能量代謝障礙等。此外，心臟負荷增加和心律失常也需考慮。識別和管理這些病因至關重要。
然而，目前許多醫療中心，尤其是基層醫院，在HFpEF的診斷方面仍存在較大問題，儘管LVEF值正常，但患者是否真的存在心衰需要進一步評估。為此，2018年提出的H2FPEF評分為診斷和評估HFpEF提供了一種簡單、可操作的工具。評分越高，心衰的可能性越大。此外，2019年歐洲心力衰竭協會發表的HFA-PEFF評分也為HFpEF的診斷提供了支援。（圖1）。
圖1 H2FPEF評分細則
圖2 HFA-PEFF評分
（1）SGLT2抑制劑
近年來，HFpEF治療領域取得了諸多重要進展，尤其是SGLT2抑制劑已被推薦為Ia類治療方案。容量管理在心衰治療中始終佔據核心地位，關鍵在於識別病因並進行評估與診斷。在《中國心力衰竭診斷和治療指南2024》中，推薦HFpEF患者使用SGLT2抑制劑降低心衰住院或心血管死亡複合終點風險（Ⅰ，A）。因SGLT2抑制劑在能量代謝機制上的優勢，尤其適用於肥胖、糖尿病和代謝綜合症患者。這些患者的HFpEF風險顯著增加，且糖尿病的發生率和死亡率也明顯上升。
（2）GLP-1RA
除了SGLT2抑制劑，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）同樣展現出心血管保護作用。研究表明，GLP-1RA能夠改善胰島素抵抗，抑制交感神經系統過度啟用，具有抗炎、抗氧化作用，並改善體重與體脂分佈。針對HFpEF患者，特別是合併肥胖和糖尿病的患者，GLP-1RA可降低心血管事件風險，並在聯合使用SGLT2抑制劑時，顯著改善心臟舒張功能。
STEP-HFpEF研究顯示，GLP-1RA能提高肥胖合併HFpEF患者的生活質量和運動耐量。近期的一項發表在《JACC: Heart Failure》上的研究探討了SGLT2抑制劑與GLP-1RA聯合應用的有效性。研究發現，這種聯合治療不僅改善HFpEF患者的遠期預後（降低死亡及再住院風險），還具備心腎保護作用，降低房顫和肺動脈高壓風險，並減少急性腎損傷及腎臟替代治療的需要。《2023 ACC射血分數保留的心力衰竭管理專家共識決策路徑》同樣強調了在糖尿病患者中應用GLP-1RA的心血管保護作用。
目前，2023《射血分數保留的心力衰竭診斷與治療中國專家共識》將HFpEF按病因和發病機制分為5種不同型別（表1）。在SGLT2i基礎上，針對不同病因進行精準診治是臨床管理的重點。
表1 HFpEF的病因分型
（1）肥厚型心肌病（HCM）：是導致HFpEF的重要原因之一。Mavacamten作為一種選擇性心肌肌球蛋白抑制劑，在梗阻性HCM的治療中發揮了重要作用。EXPLORER研究顯示，Mavacamten可顯著改善HCM患者的心功能分級和左室舒張功能。
（2）澱粉樣變心肌病（ATTR-CM）：通常表現為心衰和心律失常，其中心臟澱粉樣變（CA）是限制型心肌病和HFpEF的主要病因。臨床表現主要包括活動後氣短和右心衰竭（如頸靜脈充盈、腹水和外周水腫），超聲心動圖檢查顯示LVEF通常＞50%。Tafamidis是一種可以改善ATTR-CM患者預後的口服小分子藥物，可透過與轉甲狀腺素（TTR）結合，減少四聚體解離，從而抑制TTR澱粉樣蛋白原纖維的形成。研究顯示，在為期30個月的治療中，Tafamidis顯著降低了ATTR-CM患者的全因死亡率和心血管相關再住院率。此外，近期臨床研究表明，Tafamidis能夠顯著延緩ATTR-CM患者心臟結構和功能異常的進展。
（1）心腎綜合徵：心血管與腎臟之間存在密切聯絡，腎功能的惡化可能導致心血管疾病的進展。慢性腎臟病引起的水鈉瀦留、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）啟用、炎症因子釋放及毒性物質的作用均可導致心肌損傷，最終引發心力衰竭。因此，關注心腎綜合徵在心力衰竭管理中的重要性不容忽視。目前探討非奈利酮在HFpEF患者中應用的相關研究結果顯示，該藥物能改善心衰患者的心血管臨床預後，突顯了心腎同治在心衰管理中的重要地位。
（2）腫瘤心臟病：腫瘤疾病及其治療可能導致心肌損傷，從而引發腫瘤治療相關心功能不全（CTR-CVD）。多發性骨髓瘤（AL型澱粉樣變）及其治療（如蛋白酶體抑制劑）常常會導致HFpEF。
HFpEF患者的識別、評估與診斷，以及病因、誘因和合並症的精準化管理至關重要。目前，SGLT2抑制劑與GLP-1RA的聯合治療為HFpEF患者提供了新的治療策略。
參考文獻：
1.EUR heart J.2019 40(40):3297-331.
2.circulation.2018;138(9):871-873.
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4.射血分數保留的心力衰竭診斷與治療中國專家共識. 中國迴圈雜誌.2023.38(4):375-39
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