圖源：Pixabay
導讀：
最近幾年，全球最受關注的藥物，毫無疑問是GLP-1受體激動劑（GLP-1RA），例如司美格魯肽。
司美格魯肽目前主要用於糖尿病和肥胖的治療。2024年前三季度，司美格魯肽的營收達到203億美元，超越抗癌藥物K藥（前三季度216億美元）成為全球藥王僅剩半步之遙。而在2023年，司美格魯肽銷售額達到212億美元。研究顯示，2019年至2023年，僅使用GLP-1RA用於減重的患者數量增加了700%以上[1]。
隨著司美格魯肽在糖尿病控制和慢性體重管理上受到市場的熱烈追捧，以及在代謝性肝病、代謝性腎臟疾病、痴呆症等疾病上顯示出來的巨大潛力，全球的醫藥行業掀起了一股GLP-1RA熱潮，越來越多的公司下注更多GLP-1RA藥物的研發和臨床試驗，希冀挖掘出這類藥物的更多潛力。
但是，多位研究GLP-1RA的專家表示，有關GLP-1RA的相關研究，仍有許多問題需要解決。最近，《自然-醫學》雜誌邀請相關專家，對於這些問題進行了探討。《賽先生》摘編如下，供讀者討論。
Mike May | 撰文
內含子 | 編譯
該文探討的第一個問題是：GLP -1RA在體重正常人群中的作用，以及能否保護患者的器官。
在健康人中，當血糖水平升高時，內源性GLP-1會觸發胰島素的釋放，從而降低血糖水平。但在2型糖尿病患者中，細胞會對胰島素產生抵抗或胰腺無法分泌足夠的胰島素。因此，諸如GLP -1RA基於促胰島素分泌素的藥物，透過增強胰島素的分泌來控制患者的血糖水平。
目前，對於患有心血管疾病但無糖尿病的超重人群，SELECT臨床試驗資料顯示，司美格魯肽可以降低因心血管原因死亡的機率，同時減少非致命性心肌梗死或非致命性中風的機率[2]。
但到目前為止，大多數關於GLP -1RA的研究都集中在患有糖尿病並且超重或肥胖的人群。要真正瞭解GLP -1RA在其他疾病中的潛力，科學家需要對體重正常的人群開展更多研究，以觀察這些藥物對器官的影響。
荷蘭格羅寧根大學的臨床藥理學家Hiddo L. Heerspink表示：“這不僅在臨床上很重要，還可能進一步揭示GLP -1RA提供器官保護的機制。”
目前，科學家還不清楚這些藥物的作用是直接影響器官，還是單純由於減重帶來的健康益處。
一項研究顯示，GLP-1RA對慢性腎病具有特別的潛力[3]。而在FLOW研究中，普羅維登斯西北內陸健康中心和華盛頓大學醫學院的腎病學家Katherine Tuttle和同事發現，司美格魯肽在2型糖尿病和慢性腎病患者中可將死亡風險降低20%。[4]
Tuttle指出，司美格魯肽和其他促胰島素分泌素似乎“在整個譜系上發揮作用，從慢性腎病的一級預防到晚期腎病的治療”。
但是，其中的原因還不明。Tuttle說，她懷疑這些藥物對腎臟或免疫系統有直接作用，但這種保護作用是否獨立於代謝效應，還不清楚。
現在，Tuttle和她的團隊正在對慢性腎病患者開展為期一年的研究，以研究GLP-1RA可能如何直接影響腎臟。這些患者將接受GLP-1RA治療，並透過單細胞轉錄組學、代謝物的空間定位以及其他技術，對多種分子標記物進行全面分析。
Tuttle表示，透過這項研究，他們應該能夠觀察到GLP-1RA組與安慰劑組的變化，對其作用機制以及哪些分子通路被啟用或抑制有非常清晰的瞭解。
隨著促胰島素分泌素的應用不斷擴大，新的問題也會隨之而來。美國西北大學範伯格醫學院的臨床研究人員Robert Kushner提出：“GLP-1RA在整個群體中使用的普適性如何？”
儘管臨床醫生可以參考大量測試GLP-1RA的臨床試驗結果，Kushner指出：“三期臨床試驗的研究人群高度選擇，設有明確的排除標準。”因此，這些結果只能提供有限的資訊，無法全面瞭解GLP -1RA對普通人群的影響。
“隨著GLP -1RA的使用越來越廣泛，我們需要了解它對更廣泛人群的有效性和安全性，”Kushner說。“雖然可以從監測研究中獲得訊號，但高度控制的前瞻性試驗也很有必要。”
這些試驗應該涵蓋更廣泛的參與者範圍。例如，Kushner建議應包括“患有心理健康障礙或更多種族和族裔的患者群體”。
即使GLP-1RA的影響在更廣泛的人群中得到測試，這有助於臨床醫生決定這些藥物是否適合某位患者，但仍無法確定患者應該服藥多長時間，治療時長可能因疾病而異。Kushner問道：“當患者服藥以治療肥胖症時，他們是否需要無限期服用該藥物以維持體重減輕？”
目前，這個問題的答案尚不明確，但可以透過多種方式來解決。
“有幾種方法學研究可以幫助回答這個問題，從回顧性病例記錄分析到前瞻性隨機試驗，”Kushner說。“最高水平的證據將來自隨機臨床試驗，將患者隨機分配到不同的治療方案，例如繼續用藥、停藥或逐漸減少用藥。”
該文討論的第四個問題是GLP-1RA對於成癮行為的作用。
英國愛丁堡大學的公共衛生醫生和臨床試驗專家Helen Colhoun提出，GLP-1RA藥物是否能影響酒精消費或吸菸行為值得研究。她建議透過“試驗資料的薈萃分析或新的試驗”來確定這一點。
到目前為止，關於菸草使用的研究結果尚不一致。一項研究表明，司美格魯肽可減少菸草的使用量；但另一項研究顯示，另一種GLP-1RA藥物度拉糖肽（dulaglutide）對戒菸沒有影響。
在酒精消費方面，弗吉尼亞理工大學弗雷林生物醫學研究所的成癮專家Warren Bickel及其同事發現，接受司美魯肽或替爾泊肽（tirzepatide）治療的肥胖患者，酒精消費有所減少。
但是，要更好地理解GLP-1RA對酒精消費和菸草使用的影響，還需要更多的臨床試驗。
有研究者認為，GLP-1RA很可能可以延緩認知衰退。蘇格蘭格拉斯哥大學心代謝醫學教授Naveed Sattar表示，GLP-1RA可以透過降低糖尿病、高血壓、中風等風險因素來減少導致痴呆的機率。
2022年，Sattar及其團隊分析了來自瑞典國家糖尿病登記處的超過37.5萬名2型糖尿病患者的資料。結果顯示，糖尿病與包括阿爾茨海默病在內的多種神經退行性疾病有關，但風險因疾病型別而異。
但是，GLP-1RAs是否真的會降低神經退行性疾病的風險，Sattar也表示，“還需要確鑿的證據”。
初步證據表明，GLP-1RA對男性和女性的效果有所不同。
洛杉磯Cedars-Sinai醫療中心Smidt心臟研究所的人口健康科學主任Susan Cheng表示：“研究和理解性別差異非常重要，特別是在針對代謝的療法中，因為我們早已知道在代謝生理方面存在根本性的性別差異。”她補充道：“如果代謝底物不同，那麼可以預期針對代謝的治療效果也會有所不同，儘管存在許多相似之處。”
對於GLP-1RA藥物，Cheng表示，女性比男性更容易出現脫靶效應，例如較為嚴重的胃腸道副作用，而這往往會阻礙治療的進行，但也有資料顯示，能夠耐受GLP-1RA治療的女性在短期內可能會減掉更多體重。這表明女性可能對GLP-1RA更為敏感。
不過，在心臟獲益方面，還還有發現顯著的性別差異，因此還需要更多的研究來理解這些潛在的差異和相似之處。
目前，大部分GLP-1RA藥物仍然主要是注射使用，而且成本較高，供應吃緊。一個問題是，GLP-1RA能否口服，並且壓低生產成本，使得更多人能夠用上。
德國埃爾蘭根-紐倫堡大學醫學教授Johannes Mann指出，當前基於注射的GLP-1RAs“價格昂貴且生產麻煩，實際上對於全球大多數符合GLP-1RA處方適應症的患者來說，這些藥物過於昂貴。”
研究人員正在努力開發口服形式的小分子GLP-1RAs，希望能降低生產成本，提高藥物的可及性。
據摩根大通預測，到2030年，大約每十個美國人中就有一個會服用這種藥物。隨著服用GLP-1RA的人數增加，以及患者使用這些藥物的時間延長，長期使用這些藥物的效果和安全性也將是一個問題。
Sattar表示：“這個問題只能透過再使用10年的資料來回答。”
原文連結：May, M. Seven unanswered questions about blockbuster weight-loss drugs.Nat Med 30, 3389–3391 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03380-1
參考資料：
1.Yeo, Y. H. et al. Ann. Intern. Med. 177, 1289–1291 (2024).
2.Lincoff, A. M. et al. N. Engl. J. Med. 389, 2221–2232 (2023).
3.Jager, K. J. et al. Kidney Int 96, 1048–1050 (2019).
4.Perkovic, V. et al. N. Eng. J. Med. 391, 109–121 (2024).
5.Wang, W. et al. Ann. Intern. Med. 177, 1016–1027 (2024).
6.üthi, H. et al. eClinicalMedicine 68, 102429 (2024).
7.Quddos, F. et al. Sci. Rep. 13, 20998 (2023).
8.Celis-Morales, C. A. et al. Diabetes Care 45, 634–641 (2022).
9.Montero, A., Sparks, G., Presiado, M. & Liz Hamel, L. KFFhttps://go.nature.com/48FgF43 (10 May 2024).
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