【新聞事件】：今天康方生物PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西（Ivonescimab）在中國獲得NMPA批准，用於一線治療PD-L1表達陽性的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。這一批准是基於其與帕博利珠單抗（Pembrolizumab，“K藥”）進行的AK112-303/HARMONi-2 III期頭對頭臨床研究的積極結果。儘管試驗在無進展生存期（PFS）方面取得了顯著優勢，總生存期（OS）的期中分析結果尚未達到統計學顯著性，這導致了康方生物的海外合作方Summit Therapeutics ($SMMT) 股票出現大幅下跌，引發了市場對於依沃西長期臨床價值以及PD-1xVEGF雙抗領域的廣泛討論。
【藥源解析】：HARMONi-2研究是一項III期RCT試驗，比較依沃西單藥與K藥在一線治療PD-L1陽性NSCLC患者中的療效和安全性。研究結PFS優勢顯著，在ITT人群中，依沃西組的中位PFS為11.14個月，而K藥為5.82個月。依沃西將疾病進展或死亡風險降低了49%，風險比（HR）為0.51，伴隨高度統計顯著（P<0.0001）。今天公佈的中期分析顯示OS有改善趨勢， 在39%資料成熟度依沃西組相較於K藥降低了22.3%的死亡風險（HR=0.777），但並未達到本次期中分析預設嚴格的統計學顯著水平（α=0.0001）。這導致Summit Therapeutics的股價大幅跳水40%，反映了資本市場對於抗腫瘤藥物改善OS這一“金標準”的高度關注。
依沃西頭對頭擊敗K藥的PFS資料、加上前幾天在sqNSCLC的積極資料，另外此前有羅氏Tecentriq+貝伐單抗的ABCP方案已經獲批， PD-1xVEGF雙抗在某些場景可以帶來優於PD-1單抗療效應該不是什麼意外。至於OS目前沒有達到統計顯著區分可能受多種因素影響，肺癌是一個惡性程度很高的腫瘤，任何療法改進OS都十分困難。依沃西作為FIC想逆水行舟在這一重要適應症上頭對頭擊敗浴血奮戰成為標準療法的藥王K藥談何容易。
腫瘤藥物PFS與OS收益並非總是強關聯、尤其在肺癌，Prasad等人既往的統計分析表明肺癌藥物的PFS與OS相關性相對較弱。一是後線治療會影響最後生存，二是PFS本身只是個代替終點、測量的是影像學上腫瘤停止進展的時間。依沃西顯著延長了這一時間，意味著患者可以在更長時間內維持疾病穩定，減少腫瘤相關的症狀、提高生活質量。但這段時間內的患者仍然是晚期腫瘤患者，疾病並未被根治甚至並未暫時治癒。
轉移性腫瘤導致患者死亡的機制是多方面的，並非簡單地腫瘤越小死亡機率越低。現在我們也並不是十分清楚腫瘤到底怎麼殺死了患者、哪些病灶更致命。腫瘤的部位、侵犯重要器官、引起併發症（如惡病質、感染、出血等）以及患者整體身體狀況都決定著預後。因此即使藥物能有效控制腫瘤生長（反映在PFS上），也可能無法完全阻止腫瘤對患者生理機能的損害和引發致命併發症、從而影響OS的改善程度。
PD-1xVEGF雙抗作為一個新興的治療類別還處於探索階段，能否實現OS改善還有待觀察。連PFS改進都無法預測OS改善，PD-1抗體+VEGF抗體組合臨床表現如何、雙抗是否在理論上或臨床前組合效果更好、哪種分子形式更優等因素就更難以預測依沃西能否改善OS，腫瘤FIC藥物基本都是在臨床試驗中篩出來的。PFS顯著改善本身也是重要進展，如果能在美國人群（HARMONi-3）重現可能因此在美國上市。當然我們希望隨著OS資料的成熟依沃西能夠顯示OS提升，令患者真正受益。