2025年開年以來，一個暢銷“老靶點”迎來密集的新催化，全新的機會正在綻放。
年初，羅氏宣佈PIK3α抑制劑Inavolisib三聯療法（聯合哌柏西利、氟維司群）在內分泌耐藥後HR+/HER2-區域性晚期或轉移性乳腺癌患者的潛在一線治療三期INAVO120研究中取得成功，顯著延長了晚期HR+乳腺癌患者PFS和OS。
1月11日，禮來擬按25億美元的價格收購Scorpion Therapeutics，其中包括10億美元預付款及總額高達15億美元的潛在里程碑付款，而Scorpion最核心的管線為處於臨床二期的PI3Kα抑制劑STX-478。
1月20日，Totus Medicines公佈PI3Kα共價抑制劑TOS-358臨床一期資料，TOS-358在低至5mg每日兩次劑量下對PI3Kα的靶點作用率達到95%，觀察到未經確認的完全緩解（CR）且未報道3/4級毒性，接受治療的幾名患者疾病已超過6個月未發生進展。
新一代小分子PI3Kα抑制劑的研發迎來開花結果，而MNC正在加大力度對此佈局。
老靶點歷久彌新
PI3K是一種胞內磷脂醯肌醇激酶，PI3K/AKT/mTOR通路是哺乳動物最重要的細胞內訊號通路之一，對多種重要生理功能至關重要，包括細胞週期、細胞存活、蛋白質合成和生長、代謝、運動和血管生成。此外，PI3K訊號通路是人類癌症中最常被啟用的訊號通路之一，幾乎介導50%惡性腫瘤的發生，這使得藥物研發的熱門領域。
PI3K家族可以根據其結構和底物特異性分為I、II和III三大類，其中I類是研究最廣泛的亞型，又可以細分為1A（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ）和1B型(PI3Kγ)，其中PI3Kα、PI3Kβ顯示出廣泛的組織分佈，而PI3Kγ、PI3Kδ在白細胞或血管系統中高度富集，在一些原發性腫瘤中也過表達。
目前PI3K家族已經誕生多款上市藥物，其中大多數為靶向PI3Kδ亞型的小分子抑制劑，主要治療適應症集中在血液腫瘤，包括吉利德的Idelalisib、拜耳的Copanlisib、Verastem的Duvelisib、TG Therapeutics的Umbralisib等（其中Copanlisib為泛PI3K抑制劑，其餘均為亞型選擇性抑制劑）。不過，上述四款藥物由於安全性風險過高和療效確證性證據存疑等原因，曾有過主動或被動的適應症撤市。
而針對PI3Kα亞型的上市藥物目前有兩款，分別是諾華的Alpelisib和羅氏的Inavolisib，均用於內分泌治療耐藥、PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌。
顯然從現有維度來看，拋開血液瘤和實體瘤的市場空間對比，PI3Kδ抑制劑和PI3Kα抑制劑商業化維度就已經暫時決出了勝負，諾華的Alpelisib在2024年銷售4.49億美元（受到羅氏Inavolisib競爭影響，銷售額同比2023年5億美元下滑11%），而其他四款PI3Kδ抑制劑要麼銷售額持續下滑，要麼選擇性不披露細分業績。
對於“新選手”Inavolisib，羅氏製藥執行長Teresa Graham則是預測其銷售峰值潛力為20億瑞士法郎（23億美元）。
PI3Kα選擇性抑制劑研發全球熱情高漲，基於其廣闊的市場潛力。
多項研究證實，α亞型的編碼基因PIK3CA突變已經成為最常見的致癌突變型別之一，乳腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、子宮內膜癌、胃癌以及血液系統惡性腫瘤均會發生，尤其在HR+/HER2-乳腺癌中常見（約40%），而這類乳腺癌分型可佔到乳腺癌總數的70%。
現有臨床設計來看，PI3Kα選擇性抑制劑無論是與PD-1/PD-L1抑制劑聯合，又或是與CDK4/6抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑，都有望增強在實體瘤的療效及擴大適應症覆蓋。
第一代的Alpelisib、Inavolisib，仍有其藥物侷限性（不完全的PI3Kα抑制導致了高血糖、皮疹、腹瀉等副作用，以及PI3Kα和下游激酶AKT的次生突變產生耐藥），這也給新一代PI3Kα抑制劑留下了充足的“Me Better”改進空間。
儘管羅氏的Inavolisib仍被視為第一代PI3Kα抑制劑，但其在療效和安全性上已經做出了“迭代表率”。
一方面，Alpelisib對PI3Kα的廣泛抑制（包括野生型）影響了胰島素訊號通路，在SOLAR-1研究中≥3級高血糖的發生率高達37%（約25%的患者因AE停藥），而Inavolisib通過對提高PI3Kα選擇性同時特異性降解PI3Kα突變體降低了潛在的副作用（在INAVO120研究中≥3級高血糖的發生率僅為6%）。
另一方面從兩者已呈現的資料看，Inavolisib在INAVO120研究中聯合哌柏西利和氟維司群治療的中位無進展生存期（PFS）為15.0個月，顯著優於安慰劑組的7.3個月，疾病進展或死亡風險降低57%；Alpelisib在SOLAR-1研究中聯合氟維司群治療組的mPFS為11.0個月，而安慰劑聯合氟維司群治療組為5.7個月，另外治療組mOS為39.3個月，而安慰劑組為31.4個月。雖然患者基線有別無法直接比較，但Inavolisib在INAVO120研究中的療效表現在第三方的感官感覺上顯得更為出色。
最終Inavolisib與Alpelisib的“優劣之爭”，還需等待羅氏的INAVO121研究的結果（評估Inavolisib頭對頭Alpelisib，均聯合氟維司群在PIK3CA突變、區域性晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的療效和安全性，主要終點為PFS，次要終點為OS）。
將視角拉回來，禮來擬收購的Scorpion公司核心管線STX-478也展現了一定潛在Best in class的潛力。可以看出。公司對STX-478的定位是選擇性靶向PI3Kα突變的別構抑制劑，其目標顯然是站在第一代PI3Kα抑制劑肩膀上取得更好的療效和安全性。
從入組患者標準上，我們看到STX-478的臨床允許正在使用藥物治療的2型糖尿病患者入組，其次STX-478選擇“單槍匹馬”來驗證自己在經過標準治療且部分曾接受PI3K/AKT/mTOR抑制劑治療而不耐受的實體瘤患者上的療效，顯然是大膽的。
從初步療效上看，單藥治療22名HR+/HER2-乳腺患者的ORR約為23%，與其他PI3K通路抑制劑（ORR在4-6%）相比顯然是出色的。
安全性層面，STX-478耐受性良好，並未發現≥3級PI3Kα野生型毒性（高血糖、腹瀉和皮疹），沒有患者因不良事件而停藥，這也意味著的STX-478“差異化設計”策略取得了初步的驗證。
禮來選擇停掉自家的第二代別構抑制劑LOXO-783轉而而選擇收購Scorpion，除了有其自身的考量之外顯然被STX-478出色的BIC潛力吸引。
至於Totus Medicines，這家公司“市場聲量”很大，原因在於其採用共價庫和人工智慧（AI）工具相結合來開發小分子藥物的Biotech。
Totus稱TOS-358是一款高特異性的PI3Kα抑制劑，在臨床前在結直腸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等腫瘤模型中展現了出色腫瘤生長抑制。同時，其1期臨床中TOS-358對PI3Kα的靶點作用率達到95%，且觀察到未經確認的CR。目前Totus啟動了一項TOS-358的擴充套件研究，針對乳腺癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌和頭頸癌。
（TOS-358臨床前資料）
Totus當前的策略顯然想驗證TOS-358的泛腫瘤治療潛力，如果能實現，或許有望製造比Scorpion更大的收購交易。
03
顯然，想要做成一個deal必須在PI3Kα非正常變體的特異選擇性上下功夫，這個方向也有國內Biotech也在努力。不過，大多數國內相關管線都處於臨床早期，如君實生物、漢森製藥、貝達藥業等，但從進入臨床時間來看可能不少是Alpelisib的Follow或者Better。
國內從時間上來看，進入臨床最快的是翰森藥業的HS-10352，大約在2020年9月份，目前臨床狀態處於1b期。在2022AACR大會上，HS-10352公佈了初步早期臨床結果：在無標準治療方案或無法獲得或不能耐受標準治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌受試者中，顯示出良好的安全性、耐受性和藥代動力學（PK）特徵，並觀察到了初步的抗腫瘤活性，攜帶PIK3CA突變的人群中抗腫瘤活性更優。
而另外早在2022年，君實生物以每個藥物專案1.5億元技術轉讓費獲得了潤佳醫藥2款藥物的50%權益，其中就包括一款PI3Kα抑制劑（JS105）。
對於現有國內進入臨床的PI3Kα選擇性抑制劑，尚未有更多公開資訊可分析出海潛力，不過猜測更多的BD可能性或許還是會在臨床前或準備進入臨床的PI3Kα小分子，研發者能夠充分認識第一代的Alpelisib、Inavolisib的侷限性，做類似Scorpion這樣的差異化創新。2024年下半年以來，國內BD交易的分子也呈現出早期化的特徵和趨勢。
結語
除了禮來收購Scorpion之外，我們能夠顯著的觀察到乳腺癌傳統強企、中型製藥企業和Biotech都有強烈乳腺癌迭代管線補強需求（在CDK4/6、CDK2領域展現的淋漓盡致），而羅氏的INAVO120研究已經為“三聯療法：PI3Kα+CDK4/6+SERD”探明瞭道路，我想這三個藥物的創新與迭代管線在未來都會有不錯的出海機會。