抗癌生存：從PFS到OS的接力賽，為什麼交接棒出了問題？

2025-04-21 18:17 一節生薑

  1. 評估指標：評估癌症治療效果的關鍵指標為PFS和OS，OS是最可靠指標，但獲取其資料較難，PFS在臨床試驗中重要，FDA和EMA均認可PFS。
  2. 臨床試驗情況：部分臨床試驗中PFS和OS資料可能不一致，一些藥物PFS資料好但OS資料未體現優勢。
  3. 影響OS的因素：臨床中後續治療組藥物交叉到對照組的情況給試驗帶來複雜性，需複雜統計分析校正OS資料；SPP（進展後生存期）越長，檢測OS優勢所需樣本量越大、時間越長；同時，藥物副作用會影響患者，進而影響OS資料。
1
癌症治療的生存期，是從PFS到OS的接力賽
評估癌症／腫瘤治療的效果，有兩個至關重要的指標：PFS（無進展生存期）和OS（總生存期）。
  • PFS 指的是從開始治療到腫瘤出現進展或者患者死亡的時間。換言之，在這段時間內，腫瘤可能因治療而縮小，但至少沒有出現明顯的惡化，總之患者病情相對穩定。
  • OS是從開始治療到患者死亡的時間，無論死亡原因如何。這是評估腫瘤治療效果最直接、最可靠的指標，畢竟生存是癌症患者治療的終極目標。
儘管OS是評估療效的金標準，但要嚴格獲取OS資料，臨床試驗通常需要更長時間和更大的參試者樣本量。 
抗癌，猶如一場與時間的競速。倘若臨床試驗皆以OS為標準，整體上不僅意味著藥物研發成本的增加，還意味著許多患者在有限的餘生中，根本無緣使用新藥的機會。 
因此，PFS這一評估療效的短期指標顯得尤為重要。若一種治療方法能顯著延長患者的PFS，意味著它能有效控制腫瘤生長，為患者爭取更多時間和治療機會。 
美國的FDA以及歐洲藥物管理局（EMA）均認可PFS。 
美國FDA認為，以PFS衡量的治療效果，既可作為支援加速批准的替代終點，也可作為支援傳統批准的替代終點。 
根據EMA釋出的《人類抗癌藥物臨床評估指南》（第六版，2024年），若PFS或無病生存期（DFS）被選為臨床試驗的主要終點，則OS應作為次要終點，反之亦然。 
當OS作為次要終點時，應確保藥物對OS無負面影響，且在多數情況下，治療應呈現出OS優越性的趨勢。
此外，EMA認為，當PFS有較大提升，或者患者進展後的預期生存期較長，且藥物安全性具有顯著優勢時，無需精確估計OS便有可能獲得批准。 

理想的狀況是，PFS所顯示的早期獲益，最終能轉化為OS所體現的長期獲益，使癌症患者在抗癌接力賽中順利通關。

2
PFS向左，OS向右，兩個指標背向而行?
臨床試驗無固定劇本，故結果常出乎意料。 
在某些臨床試驗中，PFS和OS資料會出現背道而馳的情況。 
還有一些憑藉PFS資料獲批的藥物，後續研究發現其OS資料並未體現出治療優勢。 
2010年，美國FDA批准了EGFR的一代靶向治療藥物厄洛替尼（erlotinib），用於晚期非小細胞肺癌患者一線化療後的維持治療，批准的依據是SATURN臨床研究，終點為PFS [1]。 
然而，後續對OS的分析表明，僅有部分患者中有OS優勢[2]。進一步的IUNO 3期臨床表明，在無EGFR突變的患者中，甚至觀察不到PFS獲益。因此，FDA修改了厄洛替尼的適應證，僅限於有相關EGFR突變的患者。 
OS不能接棒的比例究竟有多少呢？一份對260項涉及轉移型實體瘤的3期臨床研究的綜合分析表明，從PFS陽性資料接力到OS陽性資料，成功率僅為38%[3]。 
在這260項臨床試驗中，146項以PFS為主要臨床終點，114項以OS為主要臨床終點。在82項達到PFS終點的研究中，僅有31項達到OS終點。 
這結果著實令人意外，但不能因此武斷地取消PFS作為臨床終點的資格，也不能僅因OS未達到終點，就全然否定藥物的治療效果。 
臨床試驗極為複雜，若僅憑一個臨床試驗的結果就簡單判定藥物是否有效，那麼FDA便可精簡機構，僅保留蓋章之人即可。 
那麼，究竟是哪些原因導致從PFS到OS“交棒”失敗呢？
3
可能性之一：臨床試驗中有“交叉”，對照組患者在疾病進展之後也可以使用藥物治療
“交叉”是指在臨床試驗中，受試者可根據療效情況轉入其他組別繼續進行治療，故也稱為“轉組”試驗設計。
這主要是出於醫學倫理的考量[4]。然而，這一基於醫學倫理的考慮確實給臨床試驗帶來了更多複雜性。
以厄洛替尼對NSCLC的一線治療為例，在OPTIMAL臨床研究中，PFS是主要終點，但厄洛替尼和化療在OS上並無顯著差異。從趨勢來看，化療組的OS甚至更好一些，中位OS為27.2個月，而厄洛替尼組僅為22.8個月[5]。
但不能因此就否定厄洛替尼的療效。實際上，由於該臨床試驗允許交叉治療，對照組患者在病情進展時，也可使用厄洛替尼治療。 
對於這些患者，通常在幾個月內就會出現進展，此時改用厄洛替尼治療，可謂“亡羊補牢，為時未晚”。
事實上，患者在病情進展後的治療至關重要。癌症的治療，實則是不同治療方案的接力賽！
針對有“交叉”試驗設計的臨床研究，確實需要一些更復雜的統計分析方法，對OS資料進行校正分析[6]。 
克唑替尼和布格替尼分別是一代和二代ALK抑制劑，ALTA
– 1L研究是一線治療攜帶ALK融合陽性的晚期NSCLC患者的3期臨床試驗，採用了交叉設計。結果表明，布格替尼具有顯著的PFS優勢，PFS中位數為24.0個月，高於克唑替尼（11.1個月，HR = 0.48，95% CI：0.35
– 0.66）[7]。
圖：與克唑替尼相比，布格替尼顯著增加了PFS [7]
與克唑替尼相比，儘管布格替尼將 PFS 中位數提高了一倍多，但二者的 OS 資料並無顯著差異（HR 為 0.81，95%
CI: 0.53–1.22, P = 0.331）。 
而影響 OS 資料的重要因素是轉組治療！克唑替尼組有 47%的患者進展後交叉使用了布格替尼。 

不過，如果不是採用一般的統計分析，而是使用 MSM 敏感性分析和IPCW 模型分析，布格替尼對比克唑替尼的 OS HR 分別是0.54（

P = 0.023

）和 0.50（

P = 0.014

），OS 的獲益也極為顯著[7]。

圖：使用 MSM 敏感性和IPCW 模型分析，布格替尼對比克唑替尼的 OS 獲益也極為顯著[7]

4
可能性之二：患者進展後生存期越長，受後續多線治療的影響因素越多
癌症的治療如同接力賽，對於中晚期癌症患者而言，往往需要經歷多線治療。一線 PFS 的獲益體現了首個藥物的療效，而 OS 所顯示的獲益，則是從一線到後線使用的多個藥物療效的綜合體現。 
也就是說，OS 實際上是多個 PFS 獲益的累積。 
OS 可簡單劃分為兩部分：PFS 以及進展後生存期（SPP）。而 SPP 越長，後續多線治療對 OS 的影響因素就越多。
研究表明，對於一項觀察到 PFS 顯著差異的臨床試驗，即便 P 值為 0.001，最終能否觀察到 OS 優勢，與SPP 的長短密切相關。 

若中位 SPP 為 2 個月，則OS 具有統計學顯著性的機率大於 90%；但若中位 SPP 為 24 個月，則該機率小於 20%[8]。

圖：SPP越長，兩組受試者OS生存曲線就越靠近，HR值越趨近於1

在 NORA 研究中，受試者為複發性卵巢癌患者，且已使用2 線以上的鉑類化療。經過尼拉帕利（Niraparib）的維持治療後，OS達到了 51.5 個月。 
在該試驗中，尼拉帕利組的 PFS 為 18.3 個月，因此 SPP 為 33.2 個月。 
如此長的 SPP，要觀察到 OS 的顯著性，自然並非易事。 

而 NORA 研究的結果也表明，在所有受試者中，僅觀察到尼拉帕利提高OS 的趨勢，並無顯著差異（51.5 vs. 47.6 個月，HR＝ 0.86，95% CI：0.60
– 1.23）[9]。

5
可能性之三：臨床試驗參試者不夠多，隨訪時間也不夠長
如果 SPP 很長，為確保能檢測到 OS，就需要更大的受試者樣本量。 
研究發現，對於 PFS 中位數有 3 個月差異的試驗，需要 280 名受試者即可檢測到 PFS 在統計學上的優勢。但是，若要檢測到 OS 優勢，當中位 SPP 分別為 2 個月和 24 個月時，分別需要350 名和 2440 名患者。
在 NORA 研究中，參試者總數為 265 人，基本滿足了檢測 PFS 的需求，但對於 SPP 長達 33.2 個月的治療來說，參試者人數遠遠不足以用來檢測 OS 的優勢。 
同時，SPP 越長，OS 要獲得統計學上的顯著性，所需的臨床試驗時間也就越長[8]。
OlympiA 是一項評估 PARP 抑制劑奧拉帕利（olaparib）輔助治療攜帶胚系 BRCA 突變（gBRCAm）的高風險 HER2 陰性早期乳腺癌患者的 3 期臨床試驗。在第一次期中分析時，中位隨訪時間為 2.5 年，與對照組相比，奧拉帕利有提高OS 的趨勢，但並不顯著（HR 0.68; 99% CI 0.44-1.05; P= 0.02， 預先設定的顯著性p值為<0.01）。 
在第二次期中分析時，中位隨訪時間為 3.5 年，奧拉帕利組患者死亡風險降低32%，與對照組差異顯著（HR = 0.68，98.5% CI，0.47 – 0.97；p = 0.009）。 
該試驗未使用 PFS 作為臨床終點，而是採用侵襲性無病生存期（IDFS）和遠處無病生存期（DDFS）。在治療 4 年後，奧拉帕利組和對照組的 IDFS 分別為 82.7%和 75.4%，表明該適應症的患者生存期也很長。 

正因如此，該臨床試驗入組了 1836 名受試者。但即便有如此眾多的人數，仍需等到隨訪3.5 年後，才觀察到顯著性的 OS 優勢。

6
可能性之四：藥物副作用的影響
“是藥三分毒”，抗癌藥物也不可能完全無副作用，而藥物的副作用，不僅對患者產生影響，也直接或間接地影響了OS 資料。
有些藥物副作用較大，若在一線使用，意味著患者用藥時間更長，積累的毒性更多。 
SONIA 臨床試驗比較了 CDK4/6 抑制劑在一線和二線使用的效果，結果發現二線使用時OS 更佳。
有時，儘管藥物的副作用並非很嚴重，但患者使用後，不再願意接受後續治療。 

厄洛替尼就是一例。在前文提及的 OPTIMAL 臨床研究中，與化療組相比，厄洛替尼組有更多患者在病情進展後不再接受後續的交叉治療（

36.6％ vs. 22.2%

），這也是兩組治療的 OS 無顯著差異的原因之一[5]。

7
總結
儘管 OS 獲益依舊是抗癌藥物臨床試驗中最具說服力的成果，但並非所有臨床試驗都能夠將OS 作為切實可行的主要終點。 
當 PFS 具備較大優勢，或者患者進展後的預期生存期較長，並且藥物安全性具有顯著優勢時，即便OS 獲益的具體狀況無法確定，藥物也有可能獲得批准。
同時，如果 OS 並非臨床試驗的主要終點，那麼許多因素會對 OS 結果產生影響，如患者在疾病進展後生存時間的長短及治療方案、受試者人數以及隨訪時間等。 
因此，我們需要科學地看待臨床研究的結果，不能僅因 OS 資料未達到顯著性，就輕易否定藥物的臨床使用價值。
PFS在臨床試驗中佔據著舉足輕重的地位，其重要性不僅體現在作為評估療效的關鍵指標上，而且也深刻地影響著患者的治療體驗與心理狀態。一個較長的PFS不僅預示著患者在當前治療方案下能夠獲得更為樂觀的預後，更是為患者及其家庭帶來了寶貴的信心與希望之光，能夠顯著減輕患者的焦慮與恐懼情緒，增強他們面對疾病挑戰的勇氣與決心。

抗癌就像是一場接力賽，只有不斷湧現創新藥物，多線治療之間的 PFS 才能順利交接，最終實現從 PFS 到 OS 的成功接力，使患者成為勝利者。

參考文獻：
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recurrent ovarian cancer (NORA): final overall survival analysis of a phase 3
randomised, placebo-controlled trial. eClinicalMedicine, 2024. 72.
10. https://www.gene.com/download/pdf/Tarceva_DHCP_Letter_June2016.pdf
（作者：張洪濤，筆名“一節生薑”。前賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。）


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