抗體藥物偶聯物（ADC）是一種兼具抗體藥物精準靶向和小分子細胞毒藥物高效殺傷優勢的組合藥物，由重組單克隆抗體、連線子和細胞毒性藥物三部分組成。ADC 結合單克隆抗體靶向性強和小分子毒素高活性等優點，既可降低小分子細胞毒素的毒副作用，又可提高藥物療效，被形象比喻為“生物導彈”，在腫瘤領域的地位日益突出。
早期的ADC 藥物面臨免疫原性強、毒性載荷藥效不足、連線子不穩定等問題，後續的新產品在DAR 值、payload 等進行多方面最佳化。隨著技術日趨成熟，ADC 市場在2020 年以來迎來爆發期，臨床佈局和產品審批密集迎來收穫期。
近期，國內ADC“收穫連連”：科倫博泰的Trop2 ADC藥物蘆康沙妥珠單抗獲得NMPA批准上市，用於治療三陰乳腺癌（TNBC），它首個國產TROP2 ADC在中國獲批上市，也是中國首個獲得完全批准上市的國產ADC。同日，華東醫藥的“同類首創”靶向葉酸受體α（FRα）ADC藥物索米妥昔單抗亦獲NMPA批准上市，用於治療既往接受過1-3線系統治療、FRα陽性、鉑類耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成年患者；該藥物的國內授權是華東醫藥以4000萬美元首付款和最高2.65億美元里程碑付款以及約定比例的銷售額提成費，從ImmunoGen（被艾伯維收購）手裡獲得……
據統計，全球已有16 款ADC 獲批，其中9款已在中國獲批上市；從適應症來看，其中6 款針對血液瘤、10款針對實體瘤。
據醫藥魔方資料統計，ADC 藥物在2020-2022年銷售增速分別為50.66%、34.23%和43.88%，2022 年銷售額達77.19億美元。其中，已上市的ADC 中靶向HER2 的兩款ADC 藥物Enhertu 和Kadcyla的銷售額最高，2023 年銷售總額分別達24.56 億美元和和22.02 億美元。據Evaluate 最新報告顯示，預計2028 年相關的ADC 藥物市場規模將再翻兩倍增長，達到300 億美元左右。
全球ADC 藥物治療市場規模（百萬美元）
本篇文章主要對2024年底-2025年有望獲批的ADC藥物最新動態進行彙總；此外，泰朗妥昔單抗亦有望於國內獲批上市。
01
Trastuzumab duocarmazine（T-Duo）是一種新型靶向HER2的ADC，由曲妥珠單抗、可裂解連線子和細胞毒性 payload（杜卡黴素）組成，能透過獨特機制發揮抗腫瘤作用。一項在既往接受過治療的HER2陽性轉移性乳腺癌（MBC）患者中開展的隨機化、國際、多中心、III期TULIP研究顯示，將既往接受過≥2種HER2靶向MBC方案或T-DM1治療的HER2陽性區域性晚期或MBC患者隨機分配至T-Duo（1.2mg/kg
q3w）和PC組，分配比例為2：1。研究的主要終點是無進展生存期，透過盲法獨立中心審查評估。次要終點包括總生存期、客觀反應率和安全性。
q3w）和PC組，分配比例為2：1。研究的主要終點是無進展生存期，透過盲法獨立中心審查評估。次要終點包括總生存期、客觀反應率和安全性。
資料截止時，T-Duo治療組的PFS為7.0個月，顯著優於醫生選擇治療方案的4.9個月（P=0.002）。T-Duo組的總生存期為20.4個月，醫生選擇組為16.3個月，但這一差異在統計學上並不顯著。T-Duo組的客觀反應率為27.8%，醫生選擇組為29.5%。在不良反應上，接受T-Duo治療的患者中，至少有78.1%經歷了至少一次眼部毒性不良事件，而對照組中這一比例為29.2%。在實驗組中，有21.2%的患者報告了3級或更高級別的眼部毒性事件，而對照組中沒有患者報告。說明儘管存在一定的副作用，但T-Duo在提升無進展生存期方面的潛力不容忽視。
02
博度曲妥珠單抗（KL-A166，A166）採取高有效載荷低毒性DAR 設計，透過穩定酶可裂解連線子將新型高細胞毒性微管蛋白抑制劑duostatin-5在低DAR 的條件下與具有與曲妥珠單抗相同的氨基酸序列的HER2單抗偶聯，確保HER2 靶點的有效識別和結合。A166 毒素分子針對腫瘤細胞的作用機理是微管抑制，透過抑制微管影響細胞分裂週期，導致G2/M 期細胞週期阻滯，誘導細胞凋亡。
2023 年5 月，公司已向NMPA 遞交了A166 治療晚期HER2+乳腺癌（3L+）的上市申請，有望成為中國首批獲批用於治療晚期HER2+BC 的國產ADC 產品之一。此外，公司於2023 年6月開展A166 對照T-DM1 作為晚期HER2+ BC 患者二線及以上治療的確證性三期試驗；研究顯示，在HER2 陽性乳腺癌領域，KL-A166 最優劑量4.8mg/kg，針對有效性資料，KL-A166（4 線患者）vs DS-8201（2 線患者） vs RC-48（3 線患者）：ORR（73.9% vs NA vs 72.7%），mPFS（12.3m vs 17.8m vs NA）。
03
Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一款採用第一三共技術設計的潛在first-in-class靶向HER3的ADC，由第一三共和默沙東共同開發和商業化。HER3-DXd於2021年12月被美國FDA授予突破性療法認定，用於治療EGFR突變的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和鉑類藥物治療期間或治療後出現疾病進展。關鍵性II期HERTHENA-Lung01研究結果顯示：在EGFR TKI和鉑類化療後疾病進展的225例EGFR突變區域性晚期或轉移性NSCLC患者中，Patritumab Deruxtecan治療的客觀緩解率（ORR）為29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括1例完全緩解和66例部分緩解。中位緩解持續時間為6.4個月（95%CI：4.9-7.8）。
04
德達博妥單抗（datopotamab deruxtecan;，Dato-DXd）是第一三共和默沙東共同開發的另一款靶向TROP2 ADC。該藥物抗體部分由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體（與Sapporo Medical University合作開發）透過可裂解四肽連線子與多個拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連線組成。
在一項隨機、開放標籤 III 期TROPION-Lung01 研究中，比較了 Dato-DXd與多西他賽在既往治療過的晚期/轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者中的療效和安全性，結果顯示：Dato-DXd 組的中位 PFS 為4.4個月，多西他賽組的中位 PFS 為 3.7 個月（P = 0.004）；中位 OS 分別為12.9個月和 11.8 個月（P = 0.530）。在預先指定的非鱗狀組織學亞組中，中位 PFS 為 5.5 個月 vs 3.6個月，中位 OS 為 14.6 個月 vs
12.3 個月。在鱗狀組織學亞組中，中位 PFS 為 2.8 個月 vs 3.9 個月，中位OS 為7.6 個月 vs 9.4 個月。Dato-DXd 組和多西他賽組中分別有 25.6% 和 42.1% 的患者發生了 ≥3 級治療相關不良事件，8.8% 和4.1%的患者發生了任何級別的藥物相關間質性肺病/肺炎。
12.3 個月。在鱗狀組織學亞組中，中位 PFS 為 2.8 個月 vs 3.9 個月，中位OS 為7.6 個月 vs 9.4 個月。Dato-DXd 組和多西他賽組中分別有 25.6% 和 42.1% 的患者發生了 ≥3 級治療相關不良事件，8.8% 和4.1%的患者發生了任何級別的藥物相關間質性肺病/肺炎。
此外，TROPION-PanTumor02研究NSCLC佇列的結果進一步驗證了Dato-DXd單藥在中國經治晚期或轉移性NSCLC患者中療效和安全性。結果顯示，截至2023年10月9日，中位隨訪時間8.1個月，經確認ORR達45.0%，中位緩解持續時間（DoR）為8.3個月，疾病控制率（DCR）為85%，中位無進展生存期（PFS）為7.4個月。非鱗癌亞組展現了更令人鼓舞的抗腫瘤活性和生存獲益，其ORR高達56.5%，中位PFS長達9.6個月。
05
瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）是一款靶向HER2的ADC藥物，可特異性結合腫瘤細胞表面上的HER2，隨後，偶聯物被內吞至細胞內並轉運至溶酶體中，透過組織蛋白酶水解釋放遊離毒素SHR169265，後者可抑制DNA拓撲異構酶I的活性，誘導腫瘤細胞的凋亡。
一項在HER2過表達、擴增或突變的晚期NSCLC受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學及有效性的I/II期臨床研究顯示，全劑量組患者中位無進展生存期（mPFS）約9.5個月，經研究者評估確認的客觀緩解率（ORR）為38.1%，疾病控制率（DCR）高達90%以上，中位緩解持續時間（DoR）為10.3個月；4.8mg/kg劑量組中位PFS為8.4個月，超過40%的患者在接受治療後達到了疾病緩解，ORR為41.9%，DCR為95.3%，中位DoR為13.7個月，充分證明了SHR-A1811在HER2突變肺癌治療中的潛力和價值。
06
維貝柯妥塔單抗（MRG003）是一款靶向EGFR的ADC，由EGFR靶向單抗與強效的微管抑制有效載荷MMAE分子透過vc連結體偶聯而成的ADC，其以高親和力特異性地結合腫瘤細胞表面的EGFR，透過內吞進入腫瘤細胞後釋放強效的有效載荷，從而導致腫瘤細胞死亡。在針對NPC 的IIa 期研究中，主要研究終點是按照RECIST 1.1 標準評估的ORR，次要研究終點包括DCR、DoR、PFS 和安全性。結果顯示：截至2023 年3 月15 日，2.0mg/kg 劑量組共有28 例患者可評估，ORR 為39.3%，DCR為71.4%，mDoR 為6.8 個月，mPFS 為7.3 個月。2.3mg/kg劑量組共有29 例患者可評估，ORR 為55.2%，DCR 為86.2%，mDoR 為6.8 個月，mPFS 未成熟。在安全性上，大多數常見的治療相關不良事件（TRAEs）包括皮疹（49.2%）、瘙癢（41.0%）、貧血（34.4%）和脫髮（31.1%）；根據CTCAE 5.0 標準，大多數TRAEs 為1 級或2 級。治療相關的嚴重不良事件（SAE）的發生率為11.5%（7/61）。由於TRAEs 的劑量降低發生率為13.1%（8/61），3 名患者停止了治療（4.9%）。未觀察到與治療相關的死亡事件。
07
NSCLC患者，結果顯示：ORR分別為c-Met高表達組34.6%，c-Met中等表達組22.9%，總體28.6%。DOR分別為c-Met高表達組9.0個月，c-Met中等表達組7.2個月，總體8.3個月。最常見的任何級別治療相關不良事件（TRAEs）包括周圍神經病變（30%）、周圍水腫（16%）和疲勞（14%）。2例患者發生了5級TRAEs（間質性肺病、呼吸衰竭）。
08
tesirine）是由ADC Therapeutics開發的一款靶向CD19 ADC藥物，將抗 CD19 單克隆抗體與小分子藥物SG3199(吡咯並苯二氮雜䓬二聚體（PBD）細胞毒素)偶聯在一起；PBD 進入細胞後透過與CD19結合，在腫瘤細胞內釋放出的SG3199與DNA結合，使得DNA雙鏈產生交聯，阻斷DNA鏈的分離，破壞DNA的複製，以致腫瘤細胞死亡。一項在中國開展的針對R/R DLBCL患者的橋接關鍵2期OL-ADCT-402-001研究，
中位隨訪8.5個月，顯示ORR為51.6%，完全緩解率為23.4%，部分緩解率為28.1%；各亞組均獲得緩解，包括高危亞組。至首次緩解時間為41.0天。緩解患者的中位緩解持續時間（DOR）為6.37個月，其中完全緩解和部分緩解的DOR分別為10.22個月和6.08個月。中位無進展生存期（PFS）為4.96個月，中位總生存期（OS）為9.33個月，中位無復發生存期為6.37個月。沒有新的安全訊號。
資料來源：
1、各公司官網
2、凱萊英藥聞、愛藥時空、中國醫學論壇報今日腫瘤、CPHI製藥線上、聊聊血液
3、國金證券、國泰君安證券、國聯證券、申宏萬源、民生證券