恆瑞醫藥玩頭對頭，好像有點上癮了。
近日恆瑞醫藥在clinical trials登記了一項CD79b ADC藥物SHR-A1912聯合利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑（後三者聯合被稱為R-GEMOX化療方案）頭對頭R-GEMOX方案治療復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者的三期臨床，入組人數為280例。
這不僅是恆瑞醫藥進入三期臨床的第六款ADC藥物，也是公司2年內的第三項頭對頭三期臨床。
在繼HER2 ADC管線SHR-A1811之後，恆瑞醫藥再次用“頭對頭”臨床設計，宣告市場除了SHR-A1811之外，SHR-A1912也有能力成為血液瘤的重磅炸彈。
血液病可以分為白血病（約佔36%）、多發性骨髓瘤（13%）和淋巴瘤（51%），其中淋巴瘤是血液瘤中最常見的亞型，而非霍奇金淋巴瘤（NHL）由淋巴組織產生的異質性惡性腫瘤組成，其約佔淋巴瘤總體的90%。
NHL又可以按癌細胞的來源進行區分（可分為B細胞、T細胞和其他型別淋巴瘤），其中B細胞來源佔85%以上，最常見亞型包括DLBCL、CLL/SLL及FL。
經歷了層層區分，DLBCL依舊在整體NHL有著很大的比例（全球/中國DLBCL存量患者佔NHL總數的37.1%/41.1%），據弗若沙利文統計，2020年DLBCL存量患者人數全球/中國分別為95.4/21.1萬人。
值得注意的是，DLBCL復發機率較高，尤其在患者治療後的前兩年內，約30%-40%的DLBCL患者在初次治療後出現復發。在DLBCL復發一旦進入二線治療階段，目前治療方案存在極大的迭代需求，僅20%-30%的患者可以實現再緩解。
從目前2025年更新的DLBCL指南看，不適合自體幹細胞移植（ASCT）治療患者的二線治療有多種方案可以選擇，包括R-GEMOX化療方案、Glofit-GemOx（格菲妥單抗+吉西他濱+奧沙利鉑）、Pola-BR（維泊妥珠單抗+苯達莫司汀+利妥昔單抗）、R-GDP（利妥昔單抗+吉西他濱+順鉑+地塞米松）等。
以前述的R-GEMOX化療方案為例，其已用於r/r DLBCL近20年，尤其適用於不適合ASCT的患者，同時在2024年CSCO淋巴瘤診療指南中R-GEMOX列為R/R DLBCL的二線治療I級方案，2025年更新的NCCN指南被列為其他推薦（2A類）方案。
過往彙總研究（含183例r/r DLBCL患者），所有接受R-GEMOX治療的患者中，ORR為45%，CR率為29%，中位OS為13.5個月。
不難看出，R-GEMOX方案對於r/r DLBCL治療有一定療效，但患者緩解率較低，總生存期更有改善空間，大多數患者需要後續治療，亟待更好的新治療方案出現。
r/r DLBCL治療領域，羅氏CD20/CD3雙抗格菲妥單抗和CD79b ADC維泊妥珠單抗是在治療指南中出現頻率最高的兩款新型治療的靶向藥物，這代表了其治療潛力和給患者帶來更好的潛在臨床獲益。
格菲妥單抗在2023年獲批上市，2024年全球銷售額達到1.7億瑞士法郎（約2.08億美元）。
值得注意的是，在2025年NCCN指南更新時，正是格菲妥單抗+GEMOX（Glofit-GEMOX）擠掉了R-GEMOX，成為r/r DLBCL二線首選方案（1類推薦）。
格菲妥單抗的三期STARGLO研究（治療不符合移植條件且既往接受過≥1種治療的r/r DLBCL患者）顯示，Glofit-GEMOX的中位OS為25.5個月，而R-GEMOX12.9個月（HR=0.62）；Glofit-GEMOX組的CR率為58.5%，顯著高於R-GEMOX組的25.3%。
研究結果表明，Glofit-GEMOX方案對比R-GEMOX不僅能夠延長患者總生存期接近翻倍，並且能夠顯著提高患者的完全緩解率。
維泊妥珠單抗（Polivy）同樣是恆瑞SHR-A1912未來強勁的對手，其在2019年就獲得美國FDA批准，2024年全球銷售額高達約13億美元。
（圖源：天風醫藥）
Polivy如此亮眼的表現不僅因為首發適應症r/r DLBCL，2023年4月Polivy聯合R-CHP方案（利妥昔單抗+環磷醯胺+多柔比星+潑尼松）獲批治療一線治療DLBCL患者，這也是近20年來獲FDA批准一線治療DLBCL的首款新療法。據資料統計，Polivy在美國已佔據一線DLBCL市場26%的份額，全球範圍內經Polivy一線治療的患者已累計約3萬例。
先看首發適應症“至少經過兩種方法治療的r/r DLBCL”，GO29365研究資料顯示：Polivy+BR方案（苯達莫司汀+利妥昔單抗）和BR組的完全緩解（CR）率分別為40%和18%，維泊妥珠單抗+BR組中獲得CR或PR的患者中，DOR≥6個月的佔64%，DOR≥1年的佔48%，而BR組中這兩個指標分別為30%和20%。
再看重點的一線治療資料，在2021 ASH大會公佈的POLARIX研究顯示，Polivy+R-CHP方案（利妥昔單抗、環磷醯胺、多柔比星、潑尼松）相比R-CHOP疾病進展、復發或死亡的相對風險顯著降低了27%，Polivy+R-CHP治療組2年PFS率為76.7%，R-CHOP治療組為70.2%，Polivy+R-CHP無事件生存期（EFS）和無疾病生存期（DFS）更優，總生存期無差異，且兩組安全性相似。
同為CD79b ADC，可以理解SHR-A1912旨在成為Polivy的Me-better，恆瑞醫藥透過採用DAR最佳化提升毒素釋放效率使得其安全性提升（神經毒性風險低）。
SHR-A1912在2024 ASCO大會公佈的治療B-NHL的I期臨床資料顯示，在DLBCL亞組中治療組ORR 51.9%（最高3.6mg/kg劑量組ORR為77.8%），6個月持續緩解率62.7%，以及≥3級TRAE發生率40.8%（最常見為中性粒細胞減少）。
SHR-A1912在早期資料中，確實讓人看到了比較客觀的療效資料以及不錯的安全性表現。
再從本次SHR-A1912三期的臨床設計出發，其仍然聚焦二線DLBCL治療，頭對頭R-GEMOX方案是目前2024年CSCO指南r/r DLBCL一級推薦方案，考慮到該臨床以完全緩解率 (CRR) 和總生存期 (OS)為主要終點，預計最快2027年讀出資料。
雖說這是“頭對頭”，但這樣的臨床設計也有一些隱憂，在格菲妥單抗+GEMOX成為2025年NCCN指南r/r DLBCL二線首選方案背景下，R-GEMOX方案地位的降低，也可能影響未來SHR-A1912的臨床三期資料的說服力，不過只要SHR-A1912的療效和安全性資料能夠兌現過去I期的表現或者超預期，或許問題將迎刃而解。
結語
恆瑞醫藥在過去幾年裡似乎有意透過頻繁在國內開啟頭對頭三期臨床來“證明”自家藥物的優勢和打出品牌，但市場對其對照藥物的“最優性”（是否為當前最佳療效的藥物）有所保留，期待一哥未來能夠開啟一個最硬氣的頭對頭三期，來展示自家創新藥真的是“Best in class”。
即便如此，也是難能可貴的。