近日，NMPA正式批准卡匹色替（Truqap）聯合氟維司群用於轉移性階段至少接受過一種內分泌治療後疾病進展，或在輔助治療期間或完成輔助治療後12個月內復發且伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR+/HER2-乳腺癌成人患者，Truqap成為國內首個獲批的AKT抑制劑。
過去，AKT抑制劑Truqap在剛上市之初，該分子並不被市場看好，以“積極的預測”著稱Evaluate Pharma，其分析師預測Truqap的遠期峰值銷售額約為6.9億美元。
大超預期的是，得益於其在乳腺癌、前列腺癌兩大適應症領域的快速推進，不僅其在上市首年2024年就取得了4.3億美元的銷售，並且美銀美林更是給出了遠期高達38億美元的銷售峰值預測。
Truqap的持續超預期，不僅在提醒著市場小分子的“寶刀未老”，並且讓市場重新審視PI3K/AKT/mTOR通路治療機制的內在價值。
PI3K/AKT/mTOR通路是哺乳動物最重要的細胞內訊號通路之一，對多種重要生理功能至關重要，包括細胞週期、細胞存活、蛋白質合成和生長、代謝、運動和血管生成，而38%的癌症患者中發現了 PI3K/AKT/mTOR 通路的改變，使其成為藥物研發者開發藥物的熱點通路之一，包括PI3K、mTOR抑制劑均有藥物獲批上市。同時，該通路的過度活化廣泛存在於各類癌種，包括乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、結直腸癌等，潛在治療市場空間廣闊。
值得注意的是，AKT在PI3K/AKT/mTOR訊號通路中處於核心位置，這個位置讓AKTi對PIK3CA、AKT、 PTEN改變的患者都能獲益，而PI3Ki只對PIK3CA突變患者有效。一方面對AKT抑制可以起到抑制腫瘤細胞增長的作用，另一方面，PI3K/AKT訊號通路的活化可能導致多種小分子抑制劑的耐藥和多類癌症的病情惡化，AKT抑制劑有望解決多類小分子抗癌藥物的耐藥問題。
從阿斯利康的Truqap開啟臨床三期適應症範圍看，集中在乳腺癌、前列腺癌兩大領域，其中上述提到的區域性晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌已經獲批，在HR+/HER2-乳腺癌中，約40%-50%的患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN等基因變異，導致AKT通路異常啟用，引發內分泌治療耐藥，二線治療的市場空間不俗。
前列腺癌領域，Truqap也取得了突破。針對PTEN缺陷的轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的CAPItello – 281三期取得了積極的結果，Truqap聯合阿位元龍、ADT對比阿位元龍、ADT聯合安慰劑在放射學無進展生存期（rPFS）的主要終點方面顯示出統計學意義和臨床意義上的改善，同時顯示出總生存期（OS）改善的早期趨勢（資料尚未成熟）。
全球每年新診斷20萬名轉移性前列腺癌，其中1/4患者存在PTEN缺陷，這類患者預後特別差。
Truqap更大的王炸，還在後頭。
Truqap正在進行二線治療轉移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）的CAPItello-280三期研究和一線治療晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的CAPItello-292三期研究，均在2026年前後讀出關鍵資料，如果兩個早線適應症三期臨床均獲得成功，那麼其將預定一個全球重磅炸彈的名額。
PI3K/AKT/mTOR通路在過去出過一些重磅炸彈。
以mTOR抑制劑依維莫司為例，該藥為一種廣譜的抗腫瘤藥物，曾在2019年達到20.24億美元銷售峰值，其獲批的適應症非常廣泛，包括晚期腎細胞癌、神經內分泌腫瘤、乳腺癌等。
如今，有望超越依維莫司的核心靶點抑制劑集中在PI3K、AKT這兩大方向，前述AKT抑制劑Truqap美銀美林預測峰值超過38億美元，而羅氏預測PI3Kα抑制劑Inavolisib銷售峰值潛力為23億美元。
Truqap與Inavolisib兩者最大的爭鋒市場，莫過於乳腺癌賽道。
從覆蓋人群上看，資料顯示約50%的HR+晚期乳腺癌患者攜帶PIK3CA、AKT1或PTEN基因的改變，而攜帶PIK3CA突變的HR+晚期乳腺癌約佔40%，Truqap覆蓋潛在患者規模可能更大。
再從最大塊的市場（臨床探索一線適應症的設計）來看，Truqap的CAPItello-292針對一線治療晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，而Inavolisib的攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者，前者不僅限於突變陽性患者，未來潛在市場空間可能更大。
再者據美銀美林調研顯示，Inavolisib僅用於一線快速進展人群（約佔全體患者的10%），而Truqap的二線試驗針對慢進展人群，約佔二線人群的75%。
不過，兩款創新分子均展現出優異的療效，為乳腺癌患者提供了更好的臨床獲益。
Inavolisib在INAVO120研究（一線）中聯合哌柏西利和氟維司群治療的中位無進展生存期（PFS）為15.0個月，顯著優於安慰劑組的7.3個月，疾病進展或死亡風險降低57%；
在既往接受過CDK4/6抑制劑治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（二線）中，並伴有PIK3CA/AKT1/PTEN 通路改變的人群，“Truqap+氟維司群”治療組與“安慰劑+氟維司群”對照組mPFS對比為7.3個月vs 3.1個月（HR=0.50）。
由此可見，PI3K/AKT/mTOR通路創新分子開發的市場潛力之大。
談到AKT抑制劑的國內對映，Truqap之外，來凱醫藥LAE002是全球僅有的兩種處於或完成關鍵臨床開發階段的抗癌AKT抑制劑之一。
LAE002作為全球第二的AKT抑制劑管線，在早期的臨床資料中看到了優於Truqap的積極訊號。2023 SABCS大會上，來凱醫藥公佈了LAE002聯合氟維司群治療HR+/HER2-乳腺癌二線治療1b期臨床資料：在20位受試者中，全人群治療組ORR為30%、DCR為80%、mPFS為7.3個月；在11例PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中，ORR為45.4%、DCR為82%、mPFS為7.3個月。
非頭對頭的資料比較上，LAE002小樣本臨床資料對比Capivasertib三期資料取得了更好的ORR，尤其在PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中，ORR的獲益更加突出，這也符合LAE002臨床前對AKT的抑制效力更強的資料。值得注意的是，兩個臨床CDK4/6經治耐藥患者比例相差無幾，基本驗證了AKT抑制劑作為CDK4/6耐藥後線治療標準的潛力。
更驚豔的可能是LAE002表現出的安全性，亮點包括未出現因不良反應停用藥物事件（Capivasertib有13.0%）、觀察到的大多數不良事件為1級（未出現4級及以上安全事件）、臨床中未進行劑量調整（Capivasertib有約20%患者調整）。
目前，LAE002在國內正處於HR+/HER2-乳腺癌伴隨PIK3CA/AKT1/PTEN改變人群的關鍵三期臨床，另外LAE002聯合LAE001治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者臨床也獲得了FDA的批准。
要看到來凱醫藥除了增肌減脂的LAE102之外，還有LAE002這樣一個貢獻估值的優秀分子。
至於PI3Kα抑制劑，國內進度較快的是翰森藥業的HS-10352在2022AACR大會上，HS-10352公佈了初步早期臨床結果：在無標準治療方案或無法獲得或不能耐受標準治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌受試者中，顯示出良好的安全性、耐受性和藥代動力學（PK）特徵，並觀察到了初步的抗腫瘤活性，攜帶PIK3CA突變的人群中抗腫瘤活性更優。而另外早在2022年，君實生物以每個藥物專案1.5億元技術轉讓費獲得了潤佳醫藥2款藥物的50%權益，其中就包括一款PI3Kα抑制劑（JS105）。
結語
儘管小分子藥物的新技術蛋白降解在創新過程中遭遇荊棘，但我們在大量的慢病如減重、減脂領域看到了大量的研發者圍繞熱門靶點進行小分子藥物的研發（如GLP-1、PCSK9等），或許這就是小分子藥物研發久盛不衰的魅力之一（成本、患者依從性）。