藥王正在被各大新型療法群起而攻。
K藥遍佈實體瘤的一線療法，自然頭對頭K藥成為了如今的潮流。前有信達的信迪利單抗早早進行嘗試，並在II期臨床——CTONG1901做出了微弱的優勢，後有各個雙抗摩拳擦掌“枕戈待旦”，除了AK112外，也不乏其它靶點的雙抗下了頭對頭的決心。
頭對頭優效資料本身便是迭代的最硬證據，現如今迭代速度如此之快的情況下，一個趨勢值得著重思考：新時代的雙抗，有成為新藥王的潛力嗎？
換句話說，一項新的腫瘤療法要想在某個癌種低線適應症市場出頭，與K藥競爭都是大機率的。如何能夠在競爭中獲得優勢？當然是在頭對頭的雙盲試驗中擊敗K藥，用療效來證明自身療法的價值。
一開始對K藥的頭對頭，是其他PD-(L)1單抗為了證明自身的療效，證明自身至少不是me worse而啟動的。信達的信迪利單抗便是早期如此操作的典型，雖然做的並不是III期大樣本量的臨床，但也具有非常直觀可以比較的資料。
在信迪利單抗VS K藥的一線治療非小細胞肺癌II期臨床——CTONG1901中，患者被分為四組，以對PD-1單抗的敏感指標PD-L1 TPS是否大於50%為標準，大於百分之五十的兩組分別接受信迪利單抗和K藥的單藥治療（A組和B組），小於百分之五十的兩組分別接受信迪利單抗和K藥的聯用化療治療（C組和D組）。
（圖片來源：Si Yang Maggie Liu,et al. ASCO 2022 Abstract # 9032）
最後結果來看（以隨訪更新的資料為準），主要終點ORR的對比顯示出了微弱的優勢，單藥組治療來看，ORR分別為46.2%和42.9%，聯用治療來看，ORR分別為54.5%和45.5%。
作為III期之前的臨床，該臨床可能樣本量較小，無法直接形成獲批的證據，但這次試驗的意義在於開了與K藥頭對頭打擂臺的起點。後續的各大腫瘤療法，接踵而至。
在單抗 VS K藥的設計來證明自身不比K藥弱之後，單抗＋其它藥物 VS K藥來證明自身相對K藥的優越性也開始普遍。比較經典的有兩種設計：“PD-1+TIGIT兩大單抗”去頭對頭K藥、“PD-1+小分子”頭對頭K藥。兩種方式國內藥企都有涉及。
（圖片來源：insight資料庫）
對於PD-1+TIGIT聯用療法而言，有百濟的替雷利珠單抗+BGB-A1217，對於PD-1＋小分子藥物而言，有恆瑞的卡瑞利珠單抗+法米替尼。而有意思的是，目前做的這些適應症，大部分是一線非小細胞肺癌，其次是K藥的首發適應症——黑色素瘤。
TIGIT靶點本身和PD-1類似，透過多重作用抑制免疫反應。目前主流的設計是將TIGIT單抗＋PD-1聯用對照PD-1單藥。近年來的吉利德針對NSCLC的ARC-7二期臨床結果為該療法打了一劑強心針：從PFS這一指標來看，雙藥方案相較於PD-1 單抗實現了非常大幅度的提升，從5.4個月爬坡提升至12個月。
而小分子化藥的聯用則也是典型，法米替尼本身是多靶點的TKI抑制劑，在非小細胞肺癌上的III期臨床或許只是小試牛刀，但其適應症在拓得更寬，目前聯用佈局包括結直腸癌、宮頸癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌，乳腺癌等。
這點K藥已經給後面隨之而來的雙抗開了一個好頭，在一線治療非小細胞肺癌方面做出了極其差異化的效果。這次III期臨床試驗已經在《閉上嘴巴，國產肺癌分子踢出7:0》文章中進行了詳細的資料解讀。在對該臨床試驗評價中也提到了AK112頭對頭K藥成功非常值得注意的一點是，目前在一線非小細胞肺癌市場中，還沒有VEGF和PD-1兩種單抗聯用的療法獲批，之後一段時間AK112在1線治療中只需要面對PD-1單抗這一個對手。
當然，這只是開頭，後面還有其它雙抗頭對頭K藥的III期臨床緊隨而至。
前文提到，PD-1＋TIGIT兩種單抗聯用頭對頭K藥有數家藥企在做，而PD-1/TIGIT雙抗去頭對頭K藥，亦有藥企在進行嘗試。
阿斯利康的PD-1/TIGIT雙抗Rilvegostomig目前已經註冊了一線PD-L1陽性的非鱗狀非小細胞肺癌適應症，與K藥進行頭對頭。
根據今年WCLC大會上報道的Artemide-01早期臨床研究，750mg劑量組以及TPS大於等於50%組的療效最佳，ORR確認和未確認人數加起來，達到了61.8%，而在TPS小於50%的表現或許沒有這麼驚豔。患者基線上，可以基本等同於一線治療（大部分患者此前未經任何藥物治療）。
（圖片來源：Abstract #OA11.03 Dral Session）
當然，不是所有迭代性驗證的III期臨床都能得到差異化的結果，其中不乏失敗教訓。默克的M7824是靶向PD-L1和TGF-β的融合蛋白。其中，TGF-β是典型的多通路抑制免疫的靶點，理論上說二者結合成多靶點融合蛋白是可行的思路，但最後III期試驗並不如人意。
（圖源：癌度）
在III期臨床最後結果上，PFS和OS的HR均大於1，且不良反應上M7824發生率遠高於K藥。該試驗最終宣告了M7824一線治療NSCLC的死刑。
雙抗做出在頭對頭III期臨床中，無疑藥比單抗面臨更加巨大的壓力，一方面是行業內人士和投資者對雙抗普遍抱有更高的預期，期待看到HR更加明顯的結果；另一方面，雙抗或者雙靶點融合蛋白由於涉及到多靶點，可能會涉及到更多的不良反應事件，例如M7824三級以上不良反應的機率是42.4%，而帕博利珠單抗發生三級以上不良反應的機率為13.2%。此外，AK112頭對頭試驗期間也曾被擔憂相關不良反應，畢竟此前VEGF單抗用在NSCLC鱗癌亞型上，發生了嚴重的不良反應如咯血等，這可能與VEGF對於血管的特殊作用有關。
當然，最後康方的AK112的安全性結果是非常超出預期的。
安全性追根溯源，是初期的抗體結構設計和改良的問題。最後臨床試驗的安全性結果只是一種印證。初期的結構設計，需要投資者去關注。
正如前文所述，目前對K藥的頭對頭III期主要還是集中在非小細胞肺癌的一線治療適應症上。其中有商業因素的考慮。但投資者有所疑惑的可能是，雙抗未來能否拓展出類似於K藥這麼寬的適應症範圍？
商業化因素上，肺癌發病率是5.7人/萬人，居於國內癌症首位，而非小細胞肺癌佔了肺癌中的85%左右。根據億歐智庫的測算，中國非小細胞癌市場規模在2021年達到230億元，預計將在2025年達到434億元，複合年增長約17%。發病率以排名第十左右的膀胱癌比較，國內男性發病率為1人/萬人，而且只有男性發病，人數還要再除以2，發病率的差距達到了10倍。
以康方為例，在做出了卡度尼利在宮頸癌適應症市場回了一波血後，優先選擇NSCLC市場去拓展，無疑可以大大加快其商業化放量的步伐。其它藥企的戰略構想也大致相似：優先拿下最大的那塊適應症市場。
從這個角度來說，先在一線治療NSCLC上進行推進，無疑是回收藥物開發成本的最快方式。
而在適應症拓展上，雙抗需要考慮的則更加多。
一方面，K藥能夠批如此多的適應症，與其可以和諸多藥物聯用有關。近年來，隨著ADC藥物的興起，PD-1單抗和ADC藥物聯用也成為了潮流之一，例如K藥和Padcev在尿路上皮癌適應症上聯用的成功。而雙抗與ADC的聯用目前來看還處於較為早期的階段。
但也不只有ADC聯用一條路。康方AK112可預期未來的聯用趨勢是其CD47單抗——AK117。如康方生物官網的管線所示，其將在胃癌，膽道癌，乳腺癌和頭頸癌和結直腸癌上聯用AK117，佈局非常廣泛。
AK117作為CD47單抗，主要對於巨噬細胞的免疫抑制起到作用，能夠大大提高其免疫活性，從這個角度來說，這是與AK112進行差異化的療效優勢，從免疫過程的不同通路上進行協同，促進對腫瘤細胞的殺傷。而AK117作為CD47單抗的一類，也在前人的基礎上做出了非常大的最佳化：在前人基礎上進行分子張角的改進後，結合紅細胞的能力大幅度減弱，從而大幅度削弱了其溶血效應。
這在宜明昂科的CD47融合蛋白與替雷利珠單抗聯用治療實體瘤的進度推進上也得到了側面印證。CD47的大分子在增強PD-1類藥物藥效上，是被給出很高預期的。如果能順利成藥，未來聯用療法能夠打出非常漂亮的組合拳。
（圖片來源：康方生物官網）
此外，雙抗之間也可以進行聯用，例如AK112和AK104在一線治療肝癌上的聯用，大大加強了免疫效應。此外，AK104自身也在不斷進行宮頸癌之外適應症的拓寬，例如最近獲批的胃癌適應症，而其與VEGFR2抑制劑AK109在後期打出的組合拳也值得期待。
過去IO單抗之間的聯合，出現了不同的結果，包括在療效增加的同時大大增加毒性、未能實現“1+1大於2”等情況，如今雙抗不僅能夠在提升療效同時避免單抗聯合的毒性，以及還有望在雙抗+IO免疫單抗的連用上開花結果；儘管有人提出會不會“勝之不武”或者加重患者負擔的質疑，但只要能切實提升患者的OS獲益，那麼它的意義將被充分體現，這也是MNC近來加快對雙抗管線的BD和收購步伐的重要原因。
結語
圍剿K藥是一種市場表現形式，其中值得深思的東西有很多，對於雙抗在適應症拓展上的未來，涉及到它能否有成為下一代藥物的潛力。但至少目前從康方斷代領先的AK112來看，還是可以給出較為樂觀預期的。