康方生物用實力詮釋了“強者沒有寒冬”。
10月11日，康方生物以61.28港元每股（較上一交易日折讓約4.99%）的價格配售3170萬股，募資淨額為19.2億港元，這是康方生物年內第二次進行股票配售。據業內人士指出，本次認購的投資者以長線基金為主。
康方生物在本次股票配售完成後，公司預計現金、其他短期金融資產定期存款總額超過82億港元。
在公司原有現金儲備豐厚的背景下，相信公司未雨綢繆的募資很可能是基於公司年內推進了多項全球多中心臨床，由於AK112海外臨床由合作伙伴Summit負責，相信其中最重要的主角是CD47抗體AK117（連開兩項MRCT）。
可從全球CD47單抗與融合蛋白研發情況看到，2019年以前進入臨床的管線幾乎“全軍覆沒”。
巨噬細胞是一種廣泛分佈於全身血液、組織的免疫細胞，能夠吞噬和殺滅胞內寄生蟲、細菌、腫瘤細胞、以及自身衰老和異常的細胞，屬於人體的先天性免疫。而CD47是調節巨噬細胞吞噬功能的最有前景的靶點之一，由於CD47在於腫瘤細胞上高表達，能夠向巨噬細胞傳遞“別吃我”訊號（與巨噬細胞表面的SIRPα結合），並戰勝腫瘤細胞上表達的“吃我”訊號（如鈣網織蛋白等），從而遮蔽巨噬細胞的吞噬功能。CD47相關管線，透過阻斷CD47/SIRPα訊號通路，就可以恢復巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬。
那麼，過往遇挫的管線問題出在哪裡？
成藥難點基於兩個大的層面：1）血液毒性：CD47還維持著人體內的紅細胞平衡，部分初代CD47抗體與正常的紅細胞結合導致血凝反應、血小板減少等副作用，造成嚴重血液毒性；2）療效不足：這個層面牽扯到CD47藥物在有效性和安全性上的平衡，一方面抗原沉默可能削弱部分CD47藥物有效性，另一方面部分開發者為了降低血液毒性副作用在改良藥物時選擇了IgG4亞型的Fc端，閹割了抗體的殺傷力，使得藥物效力進一步下降。
針對這些問題和經歷了先驅們的早一代改良方法的失敗（包括：改造抗體Fc端、預激給藥等），新一代藥物的開發者普遍的改造方式集中在這幾個方面：1）海選只識別癌細胞CD47的抗體（或紅細胞反篩選）；2）將CD47做成雙抗或者主開聯合療法臨床，發揮“1+1＞2”的作用；3）將目光放在SIRPα上（特殊的SIRPα結合CD47的結構域策略）。
康方生物的AK117，在成藥性上無疑是頗具希望的。
康方生物的的AK117，是一款不誘導紅細胞凝集的CD47阻斷抗體，在紅細胞凝集試驗中其在高達3000nM的濃度下也不誘導紅細胞凝集（Hu5F9-G4在低至4.1nM的濃度下可誘導），這背後機制AK117與兩個CD47蛋白結合構像相關。
另外，在已經完成的I期爬坡試驗中，AK117最高給藥佇列為45mg/kg QW，各個劑量爬坡佇列受試者中均未發生劑量限制性毒性（DLT）和未出現有臨床意義的貧血。
療效層面，康方生物在ASH 2023大會公佈的高危骨髓增生異常綜合徵 （HR-MDS）的Ib期臨床資料顯示：在27例可評估的患者中，完全緩解（CR）率為48.1%，總緩解率（ORR）為 85.2%。 儘管樣本量不大，這樣的初步資料絲毫不弱於過往吉利德、艾伯維同類管線的療效表現。
AK117，為何值得康方生物這樣“大動干戈”？是時候談論市場空間問題。
CD47靶點的核心適應症市場必然離不開骨髓增生異常綜合徵（MDS），然而該適應症市場潛力往往被投資者極大的低估。
MDS是一組異質性的造血幹細胞疾病，又被稱為“白血病前期”，其特徵是骨髓、紅細胞和巨核細胞祖細胞的發育異常，導致骨髓不能正常生成血細胞，出現外周血全血細胞減少、骨髓細胞增生以及病態造血，約1/3的MDS患者可進展為急性髓系白血病（AML）。當前，MDS治療方案仍比較有限，患者多因細胞減少症相關的併發症或AML而死亡。
目前，全球每年MDS新增病例約10萬例，中國MDS每年新發患者數量約2萬人，以目前常用的藥物阿扎胞苷為例，國內藥物市場至少在10億以上量級；美國MDS每年新發病例約4萬人，死亡7000例/年。
目前低危MDS患者採用對症支援治療手段為主，主要治療目標為改善細胞減少症並減少輸血，患者總體生存期差異很大（3-9年）且在5年內轉化為AML機率為5-50%。
據高盛研報提供的資料顯示，紅細胞成熟劑羅特西普（Luspatercept ）在2023年實現了10億美元的全球銷售（其中美國的銷售額為8.11億美元），推測約5億美元可能與低危MDS適應症市場相關；另外，美國Biotech公司Geron則是預計自家端粒酶抑制劑Imetelstat在低危MDS的總可定址市場（TAM）為35億美元。
相比
低危MDS，中高危MDS佔MDS總人群45%，患者中位年齡值較大，患者的中位生存期約18個月，急切需要更有效的創新治療藥物。
目前中高危MDS主要採用去甲基化藥物（阿扎胞苷和地西他濱）或造血幹細胞移植進行治療，其中老年不耐受移植的患者主要採用去甲基化治療，但存在ORR率較低、緩解維持時間短；另外，接受去甲基化治療失敗後的患者預後非常差，中位總生存期小於6個月，不到1/3的患者能存活1年，擁有大量未滿足需求，據第三方機構推算，高危MDS預期市場規模至少在10-20億美元。
血液瘤領域，AK117目前另一個主要適應症是急性髓細胞白血病（AML），AML成人中最常見的急性白血病型別，約佔成人白血病的70%。儘管AML相關藥物研發競爭激烈，資料顯示2021年其市場規模接近10億美元，預計2027年將達到約20億美元。
儘管過往CD47研發前輩們適應症探索集中在血液瘤，但誰說CD47不能幹實體瘤？
2024年，康方生物不僅在8月開展了AK117聯合阿扎胞苷治療初診較高危MDS的全球二期臨床，隨後在9月便開展AK112聯合AK117對比K藥一線治療PD-L1表達陽性復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌三期臨床，這也是全球首個啟動的CD47實體瘤療法三期臨床。
據康方生物介紹，CD47的上調，除了可抑制巨噬細胞的吞噬作用以外，也可抑制VEGF/VEGFR抑制劑的抗腫瘤作用；因此，同時阻斷VEGF和CD47，可有效抑制抗血管生成治療而誘導的免疫抑制途徑，同時加強巨噬細胞吞噬作用，提高抗腫瘤療效。
從康方生物的研發管線佈局看，AK112與AK117的聯用貫穿多個瘤種，包括胃癌、膽道癌、胰腺癌、乳腺癌和結直腸等。另外，AK117與AK104聯用主要集中在胃癌領域。
以復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌為例，過往EXTREME方案、K藥聯合化療的中位OS普遍在1年左右，患者預後較差。
康方生物在2024 ESMO大會公佈的AK112聯用AK117組合二期研究資料顯示（入組30人、56.7%的患者為CPS≥20）：10例患者的AK112單藥組ORR為30%、DCR為80%、中位PFS為5個月，20例患者的AK112聯用AK117組ORR、DCR和PFS分別為60%、90%和7.1個月（20例患者中包括11例CPS≥20和9例1≤CPS<20患者）。
與AK112單藥組對比，AK112與AK117的組合使得ORR翻倍的同時PFS也有很大的提升。若以該項二期臨床與K藥的KEYNOTE-48橫向比較，可以得出AK112的AK117組合在ORR層面可能具備超越的潛力；另外，K藥聯合化療組在KEYNOTE-48研究中面向PD-L1 CPS≥20及CPS≥1的患者取得了4.9個月的中位PFS，而AK112與AK117的組合在沒有引入化療的情況下在早期資料做出了7.1個月的mPFS，或許可以期待一下未來AK112與AK117更多的組合。
安全性方面，30名患者中有20名患者 (66.6%)發生了治療TRAE，僅有1名患者經歷了3-4級 TRAE，未發生TRAE導致治療停止或死亡。
（圖源：醫藥雜談社）
K藥單藥作為目前PD-L1陽性(CPS≥ 1）復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的一線療法，基於AK112與AK117組合表現出的潛力和K藥歷史資料對比，很有可能做出“圍毆式”的優效。
在未來，AK112+AK117或加上化療的策略，能否對K藥單藥或加化療的一線療法進行全面迭代？我們拭目以待。
結語
從康方生物整體的佈局來看，AK112的海外臨床的成功與否是一個決定性的奇點，那麼AK117的成藥與否，不僅是公司的一次豪賭，同時也是公司管線全面開花迭代衝擊K藥寶座的一個關鍵僚機。若皆成，大機率將會把康方生物帶到一個無與倫比的高度。