我們知道身邊許多的糖尿病患者需要注射“胰島素”來維持血糖正常，那麼你聽說過“胰島素抵抗”嗎？胰島素抵抗對女性生育功能有影響嗎？懷孕期間發現胰島素抵抗會導致流產或者影響胎兒的生長發育嗎？這一期科普文章我們將為您解答。
一、 什麼是胰島素抵抗
胰島素是由胰腺分泌的一種參與機體血糖調控的蛋白質激素，當各種原因引起葡萄糖的攝取和利用的效率降低，機體會代償性地分泌過多的胰島素以維持血糖的穩定，這就是胰島素抵抗。
胰島素還能促進蛋白、脂肪的合成。過多的胰島素會導致脂肪堆積、體重增加，因此也被稱為“肥胖激素”。
二、 胰島素抵抗與肥胖的關係
胰島素抵抗與肥胖之間存在密切的雙向關係，高胰島素血癥促進脂肪合成，抑制脂肪分解，導致體重進一步增加。胰島素抵抗還與食慾調節紊亂有關，增加食物攝入。肥胖導致脂肪組織進一步擴張，炎症反應和遊離脂肪酸水平升高，加重胰島素抵抗。而胰島素抵抗又進一步促進體重增加，形成惡性迴圈。
三、 胰島素抵抗的危害
胰島素抵抗是誘發心血管疾病、血脂代謝異常和2型糖尿病等遠期併發症的高危因素。胰島素抵抗對女性生殖功能也會產生重要影響，過多的胰島素刺激卵母細胞，使卵母細胞質量受損，影響子宮內膜糖代謝，使子宮內膜容受性下降，甚至導致不良妊娠結局[1]。
四、 胰島素抵抗對女性生育功能的影響
1. 卵母細胞
► Sleigh等[2]發現胰島素抵抗可增加卵母細胞內線粒體的氧化損傷，活性氧的增加導致氧化應激，卵母細胞質量下降。
► 胰島素抵抗可以刺激卵巢分泌過多的雄激素，導致卵泡成熟障礙，卵巢內都是不成熟的小卵泡，進而發生排卵障礙。
► 氧化應激和線粒體功能受損導致卵母細胞在減數分裂期間紡錘體的形成和染色體分離的缺陷，降低卵母細胞的發育潛能，從而造成卵母細胞受精後非整倍體胚胎的形成[3]。
2. 子宮內膜容受性
► 胰島素抵抗引起的雄激素過多也可以透過干擾葡萄糖的代謝來抑制子宮內膜細胞的生長和活性，引起子宮內膜發育障礙[4]。
► 體內高水平胰島素可導致胚胎著床部位雌孕激素受體減少、抑制妊娠早期子宮的蛻膜化。
► 胰島素抵抗誘導子宮內膜炎性因子的表達，影響子宮內膜血管通透性及血管的生成，慢性炎症最終導致子宮內膜的容受性下降[5]。
3.自然流產
►2022年的一項meta分析19項關於反覆流產與胰島素抵抗相關性的研究，結果提示反覆流產的女性，無論是空腹血糖、胰島素測定，還是HOMA-IR，均顯著高於正常妊娠女性[6]。
注：HOMA-IR為英國牛津大學提出，目前臨床用於評價個體胰島素抵抗的常用指標。
► 2020年的一項meta分析納入了22項臨床研究，包括11182名多囊卵巢綜合徵的女性，發現高體重指數（BMI）和胰島素抵抗是妊娠早期自然流產發生危險因素[7]。
► 胰島素抵抗導致自然流產的可能因素包括體內的活性氧（ROS）水平過高、免疫異常和子宮內膜功能受損。ROS升高影響抑制胎盤血管的生成，影響胎盤血管網的建立和重塑，胰島素抵抗導致母胎介面免疫失衡，影響子宮內膜內分泌、代謝和妊娠期蛻膜化，胎盤氧化損傷，最終導致妊娠失敗、流產發生。
4. 妊娠期糖尿病
► 妊娠前胰島素抵抗會增加妊娠期糖尿病（GDM）的發生風險，也是GDM患者不良妊娠結局發生的主要原因[8]。
► 一項多中心隨機試驗顯示，在單胎妊娠中，與血糖正常的婦女相比，妊娠前糖耐量受損的婦女患GDM的風險將增加3.13倍（95%CI:1.23-7.69）[9]。
5. 新生兒結局
► 胰島素抵抗可能有潛在的遺傳傾向。
► 胎兒在子宮內暴露於母體高血糖可能會增加子代出現葡萄糖耐受不良、巨大兒、肥胖和高血壓等疾病的風險。
► 2021年的一項研究發現妊娠期母體血糖越高，10~14歲兒童胰島素抵抗越嚴重[10]。
► 妊娠前胰島素抵抗女性的後代發生巨大兒的風險更高。
五、 備孕期間如何預防胰島素抵抗的發生
► 孕前進行系統的體檢
► 糾正不良生活習慣，規律作息，戒菸限酒
► 生活方式干預
飲食控制：減少高糖、高脂食物的攝入，增加膳食纖維和優質蛋白質。
體重管理：透過健康飲食和運動，逐步減輕體重（目標：減輕初始體重的5%-10%）。
運動鍛鍊：有氧運動（如快走、游泳）和力量訓練相結合，每週至少150分鐘。
►對於超重和肥胖的女性，減肥是糾正胰島素抵抗的首要方法！！必要時藥物治療。
► 藥物治療：包括胰島素增敏劑（如二甲雙胍），可改善胰島素敏感性；GLP-1受體激動劑（如利拉魯肽），可降低食慾，促進體重減輕；SGLT-2抑制劑（如達格列淨），透過促進尿糖排洩降低血糖和體重。
參考文獻
[1]韓樂, 馬瑞紅, 趙志梅 , 等. 胰島素抵抗對女性生殖功能的影響[J]. 國際婦產科學雜誌, 2022, 49(01):116-120.
[2]Sleigh A, Raymond -Barker P, Thackray K, et al. Mitochondrial dysfunction in patients with primary congenital insulin resistance[J]. J Clin Invest, 2011, 121(6):2457-2461.
[3]Ou XH, Li S, Wang ZB, et al. Maternal insulin resistance causes oxidative stress and mitochondrial dysfunction in mouse oocytes [J]. Hum Reprod, 2012, 27(7):2130-2145.
[4] He FF, Li YM. Role of gut microbiota in the development of insulin resistance and the mechanism underlying polycystic ovary syndrome: a review [J]. J Ovarian Res, 2020, 13(1):73.
[5] Rudnicka E, Suchta K, Grymowicz M, et al. Chronic Low Grade Inflammation in Pathogenesis of PCOS[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(7): 789.
[6] Cai WY, Luo X, Lv HY, et al. Insulin resistance in women with recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth. 2022, 22(1):916.
[7] Sun YF, Zhang J, Xu YM, et al. High BMI and Insulin Resistance Are Risk Factors for Spontaneous Abortion in Patients With Polycystic Ovary Syndrome Undergoing Assisted Reproductive Treatment: A Systematic Review and Meta -Analysis [J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2020, 11: 592495.
[8] Poblete JA, Olmos P. Obesity and Gestational Diabetes in Pregnant Care and Clinical Practice [J]. Curr Vasc Pharmacol, 2021, 19(2):154-164.
[9] Wei D, Zhang B, Shi Y, et al. Effect of Preconception Impaired Glucose Tolerance on Pregnancy Outcomes in Women With Polycystic Ovary Syndrome [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2017, 102(10): 3822-3829.
[10] Bianco ME，Kuang A，Josefson JL，et al. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Follow-Up Study: newborn anthropometrics and childhood glucose metabolism [J]. Diabetologia, 2021, 64(3): 561-570.
作者簡介：侯海燕 博士畢業於北京協和醫學院（清華大學醫學部），師從我國著名的生殖與婦科內分泌專家、北京協和醫院鬱琦教授。 擅長女性不孕不育、多囊卵巢綜合徵、月經失調、卵巢早衰、反覆種植失敗、子宮內膜異位症、高泌乳素血癥、圍絕經期綜合徵的診治， 對高齡助孕、宮腔微環境的改善、子宮腺肌症等疑難病症潛心研究，在天津地區較早的開展了宮頸粘液-精子穿透實驗技術。
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