1977年發表在Am JMed上的一項研究顯示，HDL-C水平升高與冠心病風險降低相關。近年來，升高HDL-C以降低心血管疾病風險的治療策略受到關注。然而，儘管在一些臨床試驗中，透過相關干預措施，例如煙酸和膽固醇酯轉運蛋白抑制劑（CETPi），可顯著提升HDL-C水平，但這些干預並未有效降低心血管事件的發生風險。
➤煙酸
AIM-HIGH研究共納入3414例患者，隨機分配接受辛伐他汀或辛伐他汀+煙酸治療。研究結果顯示，與單用辛伐他汀相比，辛伐他汀聯合煙酸雖顯著升高了HDL-C水平，但並未減少心血管事件發生風險。
➤CETPi
Torcetrapib是第一個進入臨床試驗的CETPi。ILLUMINATE研究顯示，與單用阿託伐他汀相比，阿託伐他汀+Torcetrapib可顯著升高HDL-C水平72.1%，但卻並未帶來預期的心血管獲益。在Dal-outcome研究和ACCELERATE研究中，Dalcetrapib和Evacetrapib的效果與Torcetrapib相似，雖升高HDL-C水平，但對心血管事件的影響並不顯著。
此外，隨著研究的深入，發現不僅低HDL-C水平，極高HDL-C水平也與心血管事件風險增加相關。2022年發表在Ann Lab Med上的一項韓國大型佇列研究（570萬）顯示，HDL-C水平與10年主要不良心血管事件（MACE）之間呈U形關係，過低或過高的HDL-C水平均與心血管事件風險增加相關。在女性患者，隨著HDL-C水平的增高，MACE風險增加更為突出。
在煙酸和CETPi的臨床試驗失敗後，人們認識到單純升高HDL-C水平可能不能帶來心血管獲益，HDL的功能可能更為關鍵，包括從巨噬細胞中獲取膽固醇、酯化和轉運等。
膽固醇逆轉運是指將肝外組織細胞內的膽固醇透過血液迴圈轉運回到肝臟，在肝臟中進行代謝轉化再排出體外的過程，膽固醇外排是膽固醇逆轉運過程的關鍵步驟。載脂蛋白A-I（ApoA-I）是HDL的重要組成部分，ApoA-I介導的巨噬細胞膽固醇外排是膽固醇逆向運輸的第一步。因此，目前ApoA-I已成為抗動脈粥樣硬化藥物研發的重要靶標。
➤CARAT試驗
CER-001是一種重組HDL顆粒，含有ApoA-I和鞘磷脂。CARAT是一項2期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估連續輸注CER-001對冠狀動脈粥樣硬化的影響。
研究共隨機301例急性冠脈綜合徵（ACS）患者。研究結果顯示，安慰劑相比，CER-001輸注未顯示出促進冠狀動脈粥樣硬化斑塊消退的作用。
➤AEGIS-II試驗
CSL112是一種血漿來源的人ApoA-I靜脈製劑，可增加膽固醇外排能力。AEGIS-II是一項國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入18231例合併冠狀動脈多支病變和其他心血管危險因素的急性心肌梗死（AMI）患者，旨在評估CSL112的安全性和有效性。
研究結果顯示，90天時，研究組和安慰劑組在心肌梗死、卒中或心血管死亡的主要複合終點事件風險方面沒有顯著差異（4.9% vs. 5.2%；P=0.24）。同樣，在180天（6.9% vs. 7.6%；P=0.077）和365天（9.8% vs. 10.5%；P=0.137）時也沒有觀察到顯著差異。
然而，在發表於《美國心臟病學會雜誌》的探索性分析中發現，輸注CSL112對基線高脂血症（LDL-C≥100 mg/dL）患者有更大的獲益。與安慰劑組相比，CSL112組在90天時的主要終點事件發生風險顯著降低（3.4% vs. 4.9%；P=0.007）。對於基線LDL-C＜100 mg/dL的患者，主要終點事件發生風險沒有下降。
當前靶向ApoA-I藥物臨床研究失敗的原因可能在於膽固醇逆轉運的複雜性，膽固醇外流只是其中的一環，膽固醇的酯化、脂質的交換以及與清道夫受體的結合等環節均可能發揮作用。此外，目前臨床中患者往往無法實現應用單一新藥，而是需要接受全方位的治療方案，包括各種心血管危險因素的控制，以及對患者血糖、血壓、血脂水平的控制等。在這種綜合治療的背景下，評估一種全新治療手段或新藥的療效，難度頗高。
➤觀察性研究顯示HDL-C與心血管事件呈負相關，越來越多的證據提示HDL和HDL-C遠比最初觀察到的更為複雜。
➤單純升高HDL-C的臨床益處在多種藥物（煙酸、CETPi）、多項臨床試驗中均未得到驗證，HDL-C目前已不再作為治療的靶點。
➤促進膽固醇逆轉運的探索仍在繼續，細胞內膽固醇外排為主要的關注點。AEGIS-II試驗並未在主要研究終點方面觀察到注射人類ApoA-I的應用價值，但在特定人群（例如，高脂血症）中的探索仍值得期待。