動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是我國心血管疾病死亡的首要原因，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是降脂治療的首要靶點。隨著研究的深入，非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）和載脂蛋白B（ApoB）等指標在評估心血管風險中的重要性逐漸凸顯。在第35屆長城心臟病學大會（GW-ICC 2024）暨亞洲心臟大會（AHS 2024）上，來自中國醫學科學院阜外醫院的郭遠林教授帶來了題為“降脂以降低ASCVD風險：靶點解析”的精彩報告，詳細分享了血脂管理中的關鍵靶點與治療策略。
➤LDL-C
低密度脂蛋白（LDL）是致動脈粥樣硬化的主力軍：①單個顆粒膽固醇含量佔比最高；②血脂代謝正常時，LDL顆粒數量佔比最高。
➤non-HDL-C
除HDL外所有脂蛋白顆粒中的膽固醇總量，但並非所有含膽固醇顆粒均可致動脈粥樣硬化。
➤ApoB
除HDL顆粒外，所有顆粒都含有ApoB，1個脂蛋白顆粒含有1分子ApoB。直徑≤70nm的顆粒可將膽固醇帶入內皮。致動脈粥樣硬化的脂蛋白型別包括LDL、極低密度脂蛋白（VLDL）、乳糜微粒（TRL）殘粒、脂蛋白(a)[Lp(a)]。
➤2018年AHA膽固醇管理指南：
•LDL-C降幅≥50%為靶標。
•non-HDL-C：接受最大耐受劑量他汀後，non-HDL-C≥2.6mmol/L時可考慮聯合PCSK9i。
➤2019年ESC血脂異常管理指南：
•LDL-C：首要靶點。
•non-HDL-C：次要靶點。
•ApoB：替代靶點（優於non-HDL-C）。作為替代靶點的臨床情況包括高甘油三酯血癥（HTG）、糖尿病、肥胖、未治療時LDL-C水平極低。
➤2023年中國血脂管理指南
•LDL-C：首要靶點。
•non-HDL-C：靶點。臨床情況包括糖尿病、代謝綜合徵、高甘油三酯（TG）、極低LDL-C。
•ApoB：次要靶點。臨床情況包括糖尿病、代謝綜合徵、高甘油三酯、極低LDL-C。
表1 檢測方法對比
➤LDL-C
•測定的可及性：基層普及，優於ApoB、non-HDL-C。
•患者的便捷性：計算法因受TG影響需空腹測量；HTG影響直接測定法。
•結果的精準性：HTG影響精準性，即使採用直接測定法。
•診療的經濟性：計算法無需增加額外費用；直接測定法檢測費用略有增加。
•指標的侷限性：①僅反映LDL顆粒所攜帶的膽固醇總量，不能區分LDL顆粒的數量和大小；②HTG、糖尿病、代謝綜合徵、極高Lp(a)狀態下，LDL-C可能不再是迴圈中攜帶膽固醇的主力軍。
➤non-HDL-C
•測定的可及性：醫患認知尚未普及，影響其可及性，劣於LDL-C。
•患者的便捷性：計算non-HDL-C的總膽固醇（TC）、HDL-C，無需空腹，優於LDL-C。
•結果的精準性：酶學法測定TC、HDL-C後即可算得，不受TG影響，精準。
•診療的經濟性：來自計算，無需增加額外費用。
•指標的侷限性：不反映顆粒數量、大小（型別），僅反映潛在的可導致動脈粥樣硬化的膽固醇總量。
➤ApoB
•測定的可及性：認知、方法學均未普及，可及性不如LDL-C和non-HDL-C。
•患者的便捷性：無需空腹（測定ApoB100），優於LDL-C（計算法）。
•結果的精準性：商業化免疫比濁法，優於LDL-C。
•診療的經濟性：需增加額外費用。
•指標的侷限性：①不包括ApoB48（儘管通常血漿ApoB48含量極少，即使餐後也<1%，但對於乳糜微粒血癥患者，則低估了ApoB水平）；②不能區分顆粒大小（型別）。
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（1）non-HDL-C vs LDL-C
使用Framingham心臟研究的患者資料（男性2693例，女性3101例），患者基線時均無冠心病（CHD），評估不同LDL-C和non-HDL-C水平時的CHD風險：
•在相同non-HDL-C水平時，LDL-C和CHD發病風險無相關性。
•相反，在相同LDL-C水平時，non-HDL-C與CHD發病風險強相關。
•與LDL-C相比，non-HDL-C預測CHD發病風險的能力更強。
（2）ApoB vs non-HDL-C
發表在Circ Cardiovasc Qual Outcomes上，納入10餘項大型流行病學研究的薈萃分析結果顯示，ApoB的心血管風險預測價值最高。
圖1 森林圖
（3）non-HDL-C vs ApoB or LDL-C
發表在JAMA上的一項薈萃分析納入31853例接受他汀治療的患者，旨在探索他汀治療後1年血脂水平與未來主要心血管不良事件（MACE）風險的關係。研究結果顯示，non-HDL-C與MACE風險的相關性大於ApoB和LDL-C。
（4）ApoB & non-HDL-C vs LDL-C
發表在Am Coll Cardiol上的哥本哈根普通人群研究納入13015例已接受他汀治療的患者，研究終點為全因死亡、心肌梗死。研究結果顯示，ApoB & non-HDL-C升高是全因死亡和心肌梗死的預測因子；LDL-C升高，ApoB or non-HDL-C不高，不增加風險。
（1）LDL-C vs non-HDL-C vs ApoB
在FOURIER研究的基線資料中，LDL-C和non-HDL-C達標的患者中ApoB未達標者較少，但LDL-C和ApoB達標的患者中non-HDL-C未達標者較多。可見，non-HDL-C達標後ApoB基本達標，non-HDL-C是重要的治療靶點。
（2）如何降低non-HDL-C？
➤降LDL-C藥物：non-HDL-C降幅≈LDL-C降幅。
•他汀類藥物：來自LDL-C、殘粒-C降低。
•膽固醇吸收抑制劑：來自LDL-C、殘粒-C降低。
•PCSK9i：來自LDL-C、Lp(a)、殘粒-C降低。
➤降TG藥：non-HDL-C降幅遠低於TG降幅（僅10%-20%）。
•煙酸：來自HDL-C升高，LDL-C、Lp(a)降低。
•貝特：來自HDL-C升高（但可能升高LDL-C）。
•高純度魚油：來自VLDL-C降低（但可能升高LDL-C）。
（3）如何降低ApoB？
➤減少ApoB或VLDL的產生：米泊美生/洛美他派（導致脂肪肝和轉氨酶升高）。
➤增加ApoB從血漿中的清除：
•上調肝臟低密度脂蛋白受體（LDLR）：他汀、依折麥布、PCSK9i、貝派地酸。
•肝臟經非LDLR途徑攝取：ANGPT3i或有前景，但尚需心血管終點試驗（CVOT證據）驗證。