他汀類藥物、依折麥布和PCSK9抑制劑的出現極大改善了家族性高膽固醇血癥（FH）的預後。然而，儘管進行了最大限度的降脂治療，許多FH患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平仍達不到指南推薦的水平。
中心圖 家族性高膽固醇血癥患者治療和臨床試驗的主要挑戰
FH是一種常染色體隱性單基因遺傳疾病，其特徵是LDL-C升高，主要是由於與低密度脂蛋白顆粒清除率降低有關的基因發生了功能缺失突變，可分為HeFH和HoFH。
據估計，FH 在全球普通人群中的患病率為 0.32%，在缺血性心臟病患者（3.2%）、早發缺血性心臟病患者（6.7%）和嚴重高膽固醇血癥患者（7.2%）中更為常見。HeFH的全球患病率約為1/300，HoFH約為 1/400,000。
降低LDL-C是高膽固醇血癥治療的主要目標，其可延緩動脈粥樣硬化的發生/發展，預防 ASCVD事件的發生。2018 ACC/AHA指南推薦，LDL-C≥70mg/dL的ASCVD患者和LDL-C≥100mg/dL非ASCVD進行降脂治療。
進行了最大耐受劑量降脂藥物治療後（包括PCSK9 抑制劑），LDL-C仍無法達到指南推薦目標的患者被定義為難治性高膽固醇血癥患者。
2022 ACC/AHA共識及ESC指南均推薦臨床ASCVD及極高危患者的LDL-C目標為 <55 mg/dL。
FH主要由LDLR基因的單基因突變引起，有1000多種致病變體，但較少由APOB或PCSK9基因功能獲得性突變引起。LDLR基因突變會導致LDLR活性降低，APOB基因突變則會損害配體受體介導的LDL結合。這些基因突變可使FH患者的LDL顆粒的清除速度顯著下降。
對高膽固醇血癥患者進行基因分型或有助於識別 FH 患者，進行基於單基因FH突變或多基因風險評分的基因檢測或有助於評估ASCVD風險。
2018年，FH基金會發表了一份共識宣告建議，為確診或疑似FH患者提供 LDLR、PCSK9和 APOB特定區域的基因檢測。
（1）他汀類藥物
他汀類藥物是降低HeFH和HoFH患者的LDL-C水平，預防臨床ASCVD的主要療法。
他汀類藥物可抑制3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶（HMGCR），減少膽固醇生成並增加LDLR濃度。
由於他汀類藥物可降低LDL-C水平、ASCVD事件和死亡率，且具有良好的成本效益，因此其仍然是FH的一線療法。
此外，由於多項兒童試驗顯示他汀類藥物可預防動脈粥樣硬化斑塊發展，因此建議兒童患者確診FH後起始他汀類藥物治療。
（2）依折麥布
依折麥布是一種Niemann-Pick C1樣蛋白抑制劑，可抑制空腸絨毛上皮細胞上的特異性結合蛋白，從而阻斷膽固醇攝取，並且其還能防止肝細胞從膽汁中吸收膽固醇。
在南非HoFH 患者中進行的一項試驗顯示，與單獨進行他汀類藥物治療相比，依折麥布聯合他汀類藥物可提高患者生存率。
（3）膽汁酸螯合劑（BAS）
BAS可與腸道中的膽汁酸結合，促進膽汁酸排洩，導致肝臟中的膽固醇向膽汁酸轉化增加，繼而上調LDLR水平。
在他汀類藥物治療基礎上加用BAS，可使LDL-C降低10%-16%。
BAS可安全有效的在妊娠期女性中應用，是妊娠期女性的一線治療策略。在其他情況下，BAS 可作為降低LDL-C水平的三線或四線藥物。
（4）LDL單採術
LDL單採術是一種物理療法，可選擇性地清除含載脂蛋白 B（Apo B）的脂蛋白，並迅速顯著的降低LDL-C水平。由於LDL-C 會隨著時間推移而反彈，因此必須每兩週甚至每週進行一次。
在合併LDLR突變和Lp(a)水平升高的情況下，傳統降脂治療在某些HeFH和HoFH患者中的療效可能較差。PCSK9抑制劑的研發為部分功能性LDLR突變患者帶來了希望。多項研究顯示，PCSK9抑制劑可降低FH患者的血脂水平；且有研究顯示，與HoFH患者相比，PCSK9抑制劑的降LDL-C療效在HeFH患者中更佳。
儘管PCSK9抑制劑在FH治療方面取得了一定的進展，但仍有相當一部分FH患者，尤其是 HoFH患者的LDL-C水平仍無法達到指南推薦的水平。為進一步降低FH患者的 LDL-C水平，不依賴於LDLR活性的降脂療法應運而生。
圖1 研發中LDL受體非依賴性降脂療法的機制
洛美他派（lomitapide）是一種微粒體甘油三酯轉運蛋白（MTP）抑制劑，可抑制VLDL的組裝和分泌，從而減少低密度脂蛋白（LDL）的生成。2022年，FDA已批准其用於治療HoFH。
在一項納入29名HoFH患者的3期試驗顯示，洛美他派可使LDL-C降低40%，但不限制脂肪攝入患者在使用該藥物時可能會出現胃腸道不耐受等。
Bempedoic Acid是一種ACL抑制劑，透過抑制肝臟內膽固醇的合成降低LDL-C水平。
一項在HeFH或ASCVD患者中進行的3期試驗顯示，與安慰劑相比，Bempedoic Acid可顯著降低LDL-C水平17.4%。然而，目前尚未在HoFH患者中進行Bempedoic Acid療效的評估。
血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）最初透過全外顯子組測序和大規模全基因組關聯研究被確定為治療血脂異常和預防CAD的潛在靶點。DiscovEHR研究（58335名）顯示，ANGPTL3變體攜帶者的LDL-C基線降低9%，罹患CAD的風險降低41%。另一項研究發現，ANGPTL3變異攜帶者的降低12%，CAD風險降低34%。
Evinacumab是一種針對ANGPTL3的單克隆抗體，目前已獲批用於HoFH的治療。ELIPSE HoFH試驗結果表明，與安慰劑相比，Evinacumab可顯著降低難治性高膽固醇血癥患者的LDL-C水平平均降低49.9%；且提示LDL-C的降低不依賴於LDLR活性。
（1）膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑
CETP能將膽固醇酯從HDL顆粒轉移到LDL和VLDL顆粒；因此抑制膽固醇酯轉移蛋白可增加HDL-C水平，降低LDL-C水平。
Obicetrapib有望成為全球首個投入臨床應用的CETP抑制劑。2期試驗結果表明，Obicetrapib應用可使LDL-C水平呈劑量依賴性較低，降幅可高達45.7%。除此之外，其還可顯著降低ApoB（29.8%）和LP(a)水平（56.5%）。目前Obicetrapib相關的多項3期試驗正在探究中，我們拭目以待。
（2）甲狀腺激素受體β激動劑
Resmetirom是一種甲狀腺激素受體β激動劑，最初設計用於治療非酒精性脂肪肝，但其對肝細胞脂質代謝的擬甲狀腺作用，顯示出降脂特性。在一項針對HeFH患者的2期試驗中，與安慰劑相比，LDL-C平均降低了18.8%，甘油三酯、ApoB和LP(a)也顯著降低，且耐受性良好。未來尚需進一步研究來評估其在FH患者中的潛在作用。
（3）基因治療和治療性基因組編輯
目前認為基因治療和基因組編輯療法是HoFH和難治性高膽固醇血癥患者的一種有前景的治療方法。
從理論上講，HoFH的基因治療可以在肝臟中提供足夠的LDLR，從而降低LDL水平，並對 PCSK9抑制產生反應。腺相關病毒（AAV）是一種廣泛用於肝臟基因轉移的載體。在動物實驗中，使用AAV8作為載體，獲得性LDLR變體被運輸到肝細胞，並可部分抵抗PCSK9 的下調。
在一項針對HoFH患者的1期首次人體試驗（NCT02651675）中，4名患者出現了無症狀的轉氨酶升高，並對AAV衣殼產生了陽性T細胞反應。基於AAV遞送技術的發展，傳導技術和載體結構的最佳化，該方法或有助於HoFH的治療。
隨著CRISPR-cas9技術的出現，基因編輯療法得到了顯著的發展，並可能用於FH治療。在非人類靈長類動物中進行的試驗顯示，使用CRISPRcas9系統進行PCSK9基因編輯，可使血液中PCSK9水平降低81%，LDL-C水平平均降低65%。目前，在人體中進行的1期試驗（NCT05398029）正在進行中，結果如何，我們拭目以待。
除此之外，ANGPTL3切除也是一種很有前景的基因編輯技術，尤其是在HoFH患者中。最終，基因組編輯療法將成為治療HoFH和難治性高膽固醇血癥患者
的有效方法。
孤兒藥適應證主要針對HoFH等罕見疾病，影響的患者數目相對較少。目前尚不清楚新型療法是否會被FDA嚴格限制用於孤兒藥適應證。若新藥被限制用於孤兒藥適應證，則無法用於進行多種降脂療法後LDL-C水平仍持續升高的HeFH患者的殘餘ASCVD風險降低。
如果新型降脂療法被批准用於某些高風險的非HoFH人群，則應用資料的確定將成為下一個重要問題。應用獲得性強的遺傳圖譜或有利於識別高風險患者。
鑑於evinacumab可顯著降低難治性高膽固醇血癥患者的LDL-C 水平，因此明確難治性高膽固醇血癥和難治性HeFH的定義至關重要。對於心血管殘餘風險的確定，除考慮LDL_C外，還應考慮Lp(a) 水平。除此之外。進行基因圖譜分析將有助於最佳化降脂治療。
LDL-C是治療FH的首要靶點；然而，證明新型療法對心血管預後的益處卻越來越難。心血管療效試驗需要數年時間才能完成，而且費用昂貴。此外，對於接受最大耐受劑量他汀類藥物、依折麥布和PCSK9抑制劑治療後LDL-C仍升高的FH患者而言，可能很難招募到足夠的患者來產生足夠的臨床療效。為加快FH新型療法的審批速度，應考慮採用經過驗證的替代性主要終點，尤其是影像學終點來進行相關試驗。
隨著無創影像學技術的發展，冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影術也可作為替代終點。Motoyama等人指出，高危斑塊與急性冠脈綜合徵高風險相關。這些無創測量可作為未來 ASCVD事件的獨立替代預測指標；但仍需在心血管結局研究中對成像技術進行正式評估，以進行驗證。
對於大多數HeFH患者，他汀類藥物和PCSK9抑制劑是降低LDL-C的有效療法，但對於小部分HeFH患者和HoFH患者，汀類藥物和PCSK9抑制劑治療的療效較差。雖然這些療法對FH 患者的預後產生了有利影響，但大多數HeFH和HoFH患者並沒有達到指南推薦的LDL-C目標。因此，現有降LDL-C療法仍無法滿足患者的臨床需求，對高風險FH患者進行相關研究將有助於正確使用新型療法。開發替代終點以準確評估心血管風險可能會加快新型療法的使用。
參考文獻：
Choi, D, Malick, W, Koenig, W. et al. Familial Hypercholesterolemia: Challenges for a High-Risk Population: JACC Focus Seminar 1/3. JACC. 2023 Apr, 81 (16) 1621–1632.