LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）和TG是評估心血管疾病風險的常用指標。然而，一項基於英國生物銀行資料庫（UK Biobank）293876例無心血管疾病成年人的研究發現，載脂蛋白B（ApoB）或較LDL-C和non-HDL-C更能準確預測心血管疾病風險。
研究顯示，對於給定的ApoB值，LDL-C、non-HDL-C或TG值可能有很大差異，提示ApoB在預測新發動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）事件方面或可提供額外資訊。然而，在干預試驗中，將ApoB而非LDL-C作為降脂目標能否提供更好的資訊，仍有待進一步試驗探究。
逐步降脂治療是心梗後患者採用的常規治療方法，2024年釋出的一項基於SWEDHEART註冊試驗的再分析（56262例心梗）對此進行了挑戰。
該分析顯示，早期並持續地將non-HDL-C控制在目標水平（<2.2 mmol/L），可降低患者的不良結局事件風險。進一步分析表明，在治療2個月時，non-HDL-C降幅最大的四分位數患者的所有不良結局發生率均最低；在治療1年內non-HDL-C降幅≥46%的患者中，進行高強度他汀或他汀聯合依折麥布治療的比例更高。研究提示，聯合降脂治療可顯著提高降脂達標率，進而降低心血管疾病風險。
Lerodalcibep是一種具有抗PCSK9結合域的新型抗PCSK9單克隆抗體，與PCSK9的親和力較高，每月僅需皮下注射一次（300mg）。
一項3期隨機對照臨床試驗顯示，對於進行最大耐受劑量他汀類藥物和其他口服降脂藥物治療後，LDL-C仍≥70 mg/dl（1.8 mmol/L）的心血管疾病患者，或LDL-C≥100 mg/dl（2.58 mmol/L）且TG≤400mg/dl（4.51mmol/L）的心血管疾病高風險患者，進行lerodalcibep治療48周後，患者的LDL-C平均降低56.2%（50-52周時降低62.7%）。
值得注意的是，90%的患者LDL-C降低≥50%，且達到了推薦的LDL-C目標值（CVD患者≤55 mg/dl，高風險患者≤70 mg/dl）。此外，患者的non-HDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、ApoB、Lp(a)和TG水平亦顯著降低。
常見不良反應為輕-中度注射部位反應（發生率 6.9% ），極少數患者（0.4%）出現體外中和抗體。
儘管貝特類藥物可顯著降低TG和富含甘油三酯的殘餘脂蛋白，但研究未發現其可降低心血管事件風險，進而促進了既可降低殘餘脂蛋白又能降低ApoB水平的藥物研發。血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）可抑制脂蛋白脂酶和內皮脂酶的活性，大多數攜帶ANGPTL3功能缺失基因的雜合子個體的迴圈脂蛋白水平較低，ASCVD風險也較低。
Evinacumab是一種靶向ANGPTL3的單克隆抗體，目前已被批准用於純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者。
一項納入102例成人和14例青少年HoFH患者的試驗結果顯示，進行evinacumab中位治療104周可使LDL-C平均降低約44%（成人患者平均降低41.7%，青少年患者平均降低55.4%）。除此之外，evinacumab還可顯著降低ApoB、non-HDL-C、總膽固醇、空腹TG和Lp(a)水平。
總體而言，evinacumab的耐受性良好，療效和安全性均得到了持續驗證。
Zodasiran是一種靶向ANGPTL3的小干擾RNA（siRNA）類藥物。一項多中心安慰劑對照試驗評估了zodasiran在混合型高脂血症成人患者中的療效和安全性。
研究共納入204例空腹TG水平150-499 mg/dl（1.69-5.63 mmol/L），且LDL-C≥70 mg/dL（1.81 mmol/L）或非HDL-C ≥100 mg/dL（2.59 mmol/L）的混合型高脂血症成人，並隨機皮下注射zodasiran（50 mg、100 mg或200 mg）或安慰劑進行治療，分別在第1天和第12周給藥。
研究結果顯示，進行zodasiran治療24 周可使TG和ApoB水平呈劑量依賴性降低：50 mg、100 mg和200 mg劑量組分別降低了51%、57%和63%；ApoB水平分別降低了19%、15%和22%；ANGPTL3水平亦相應降低。在安全性方面，部分糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）輕度升高，但胰島素抵抗的穩態模型評估未發生變化。
載脂蛋白C-III（ApoC-III）可透過抑制脂蛋白脂酶的活性，減少脂蛋白脂酶介導的脂解作用，促進肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）的分泌和乳糜微粒的形成，並抑制富含甘油三酯的脂蛋白的肝臟清除。Plozasiran是一種N-乙醯半乳糖胺偶聯的siRNA藥物，可降低肝臟ApoC-III的表達。一項IIb期隨機臨床試驗評估了Plozasiran的療效和安全性。
研究共納入353例TG水平為150-499 mg/dL且LDL-C≥70 mg/dL（1.81 mmol/L）或非HDL-C≥100 mg/dL（2.59 mmol/L）的患者，隨機進行Plozasiran（皮下注射，10 mg、25 mg或50 mg）或安慰劑治療。前三組患者在第1天和第12周分別接受10 mg、25 mg或50 mg的Plozasiran或安慰劑治療（季度給藥），第四組患者則在第1天和第24周接受50 mg Plozasiran或安慰劑治療（半年給藥）。
研究結果顯示，與安慰劑相比，Plozasiran可顯著降低TG水平：10 mg、25 mg和50 mg季度給藥組的TG水平分別降低了49.8%、56.0%和62.4%；50 mg半年給藥組的TG水平降低了44.2%。此外，Plozasiran還可顯著降低ApoB水平：10 mg、25 mg和50 mg季度給藥組分別降低了10.3%、13.0%和19.1%，50 mg半年給藥組降低了6.5%。
在安全性方面，Plozasiran治療組患者的血糖控制情況惡化，10 mg、25 mg、50 mg 季度給藥組和半年給藥組的血糖控制惡化率分別為12%、7%、20%和21%；安慰劑組為10%。患者的胰島素抵抗穩態模型評估未發生變化，平均血小板計數也未發生顯著改變。
研究提示，Plozasiran在降低TG和ApoB水平方面的療效和安全性相對較好，但未來仍需進行心血管結局試驗，以評估其在臨床實踐中的潛在應用價值。
儘管有學者認為升高HDL-C水平是降低ASCVD風險的一種頗具前景的治療方法，但現有研究尚未取得令人滿意的療效。
CSL112是一種可靜脈注射的人源載脂蛋白A1（ApoA1）製劑，可使載脂蛋白A1水平翻倍，並使膽固醇外流能力提高4倍。然而，一項隨機對照試驗顯示，在急性1型心梗患者中，CSL112未能顯著降低心梗、卒中或心血管死亡的複合終點事件風險，提示目前來看單純升高HDL-C水平或無法成為降低ASCVD風險的有效策略。
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AEGIS-II試驗：急性心肌梗死後使用ApoA-I提高HDL無濟於事？| ACC重磅研究
Lp(a)是ASCVD和主動脈瓣狹窄的重要風險因素，其炎症活性較高，或與其富含氧化磷脂的特性有關。早期試驗表明，高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平或可改變與Lp(a)升高相關的風險。一項納入71678例普通參與者的試驗探究了全身性的低度炎症對Lp(a)與冠心病風險之間關係的影響。
研究結果顯示，在基線時無冠心病的個體中，Lp(a)水平與未來冠心病風險獨立相關，且該相關性與hs-CRP水平無關。在基線時罹患冠心病的個體中，當hs-CRP≥2 mg/dl時，Lp(a)水平升高與未來心血管事件風險顯著相關；當hs-CRP<2 mg/dL，Lp(a)水平升高與未來心血管事件風險臨界相關。
研究結果提示，在無冠心病的參與者中，Lp(a)與hs-CRP之間無相互作用；在罹患冠心病的參與者中，Lp(a)水平升高或可影響未來Lp(a)降低療法的效果。
目前，多項降低Lp(a)水平的ASCVD結局試驗正在進行中。Zerlasiran是一種長效的N-乙醯半乳糖胺共軛siRNA沉默藥物，其2期臨床試驗納入178例Lp(a)≥125 nmol/L的穩定型ASCVD患者。研究結果顯示，在36周時，zerlasiran可顯著降低Lp(a)水平超90%，且耐受性良好。
Muvalaplin是首個具有口服活性的小分子Lp(a)抑制劑，可透過阻斷apoA和apoB的相互作用來抑制Lp(a)的形成，同時避免了與同源蛋白（纖溶酶原）的相互作用。
研究結果顯示，經安慰劑調整後，muvalaplin可顯著降低Lp(a)水平。在基於完整的Lp(a)檢測方法時，muvalaplin 10 mg、60 mg和240 mg劑量組的Lp(a)水平分別降低了47.6%、81.7%和85.8%；在基於apoA的傳統Lp(a)檢測中，Lp(a)水平分別降低了40.4%、70.0%和68.9%。
除此之外，在muvalaplin 10 mg、60 mg和240 mg劑量治療下，apoB呈劑量依賴性降低，分別降低8.9%、13.1%和16.1%。hs-CRP水平未見明顯變化。
任何劑量組均未觀察到安全性或耐受性問題。各組間不良事件發生情況相似，muvalaplin 10 mg、60 mg、240mg劑量組和安慰劑組嚴重不良事件的發生率分別為5.9%、3.2%、2.9%和6%。
儘管如此，這些藥物能否在臨床實踐中發揮作用，仍取決於ASCVD結局試驗的結果。
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