當地時間3月29日至31日，第74屆美國心臟病學會科學年會（ACC.25）在美國芝加哥盛大召開。會議期間，3項血脂領域的重要研究結果相繼公佈，為血脂異常相關疾病的治療提供了新方向。現整理如下，以饗讀者。
研究亮點
➤2期Alpaca研究：Lepodisiran 400mg可降低脂蛋白(a)[Lp(a)]水平93.9%，單次給藥後540天，Lp(a)水平仍低於基線53.4%。研究結果已發表於《新英格蘭醫學雜誌》。
➤2期PROLONG-ANG3研究：Solbinsiran 400mg可顯著降低混合型血脂異常患者的載脂蛋白B（ApoB）和血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）水平，且總體耐受性良好。研究結果已發表於《柳葉刀》。
➤2b期PURSUIT研究：AZD0780可在標準他汀類藥物治療基礎上顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，AZD0780 30mg可使LDL-C水平降低50.7%，LDL-C達標率達84%。研究結果已發表於《美國心臟病學會雜誌》
➤研究背景
Lp(a)水平升高與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的發生和發展密切相關。Lepodisiran是一種N-乙醯半乳糖胺（GalNAc）偶聯的小干擾RNA（siRNA）療法，可靶向肝臟的Lp(a)生成。
在一項1期研究中，高劑量（608mg）Lepodisiran可使患者血清Lp(a)水平下降＞90%，且可持續至給藥後337天。
➤研究設計
Alpaca研究納入年齡≥40歲、血清Lp(a)濃度≥175 nmol/L的成年患者，以1:2:2:2:2的比例隨機分配至以下五組：①基線期和180天時皮下注射16mg Lepodisiran；②基線期和180天時皮下注射96mg Lepodisiran；③基線期和180天時皮下注射400mg Lepodisiran；④基線期注射400mg Lepodisiran，180天時注射安慰劑；⑤基線期和180天時均注射安慰劑。
圖1 研究設計
主要終點為第60天至180天期間Lp(a)水平相較於基線的平均百分比變化。次要終點包括第240天至360天、第30天至360天以及第30天至180天期間Lp(a)水平相較於基線的平均百分比變化。
➤研究結果
研究在10個國家的66個研究中心共納入320例患者，平均年齡62.7歲，中位體重指數（BMI）27.3 kg/m²，中位LDL-C水平79.3 mg/dL，中位Lp(a)水平253.9nmol/L。
表1 基線特徵
研究結果顯示，第60天至180天期間，16mg Lepodisiran組、96mg Lepodisiran組和合並400mg Lepodisiran組（包括400mg Lepodisiran+400mg Lepodisiran組，以及400mg Lepodisiran+安慰劑組）經安慰劑校正的Lp(a)水平平均變化分別為-40.8%、-75.2%和-93.9%。
第30天至360天期間，16mg Lepodisiran組、96mg Lepodisiran組、400mg Lepodisiran+400mg Lepodisiran組和400mg Lepodisiran+安慰劑組經安慰劑校正的Lp(a)水平平均變化分別為-41.2%、-77.2%、-88.5%和-94.8%。
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圖2 療效終點
在安全性方面，35例患者出現嚴重不良事件（SAE），與Lepodisiran或安慰劑治療無關。在Lepodisiran最高劑量（400 mg）組中，12%的患者觀察到劑量依賴性的注射部位反應（多為輕度）。
表2 安全性終點
➤研究結論
在給藥後60天至180天，Lepodisiran可降低血清Lp(a)水平。單次給藥後540天，Lp(a)水平仍低於基線53.4%。
➤研究背景
混合型血脂異常以甘油三酯（TG）和LDL-C水平升高為特徵，與ASCVD風險增加相關。ANGPTL3是脂蛋白代謝的關鍵調節因子。Solbinsiran是一種靶向肝臟ANGPTL3生成的GalNAc偶聯siRNA療法，在1期研究中顯現出降低TG和LDL-C水平的作用。
➤研究設計
PROLONG-ANG3是一項隨機、雙盲、安慰劑對照2期研究，在7個國家41個研究中心納入成人（≥18歲）混合型血脂異常患者。納入標準為：正在接受中等強度或高強度他汀類藥物治療，且空腹TG水平在1.69-5.64 mmol/L之間、LDL-C≥1.81 mmol/L、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）≥3.36 mmol/L。患者以1:2:2:2的比例隨機分配接受Solbinsiran 100mg、400mg、800mg或安慰劑治療，分別於第0天和第90天皮下注射給藥。所有患者均接受至少270天隨訪。
主要終點為ApoB水平從基線至180天的百分比變化。次要終點為第180天和270天時，ANGPTL3、TG、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、non-HDL-C、LDL-C和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平較基線的百分比變化，以及第180天時肝臟脂肪分數較基線的百分比變化。
圖3 研究設計
➤研究結果
研究共納入205例患者，54%為女性，中位年齡57歲。各組間基線特徵匹配良好。
表3 基線特徵
研究結果顯示，在第180天和270天，Solbinsiran 400mg可顯著降低患者的ApoB水平，且可持續降低ANGPTL3水平。
圖4 ApoB和ANGPTL3水平
此外，Solbinsiran 400mg可顯著降低患者的TG、VLDL-C、non-HDL-C、LDL-C、HDL-C水平，以及患者的肝臟脂肪分數。
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圖5 TG、VLDL-C、non-HDL-C、LDL-C、HDL-C水平和肝臟脂肪分數
Solbinsiran耐受性良好，不良事件發生率較低。在第180天時，Solbinsiran 100mg、400mg、800mg或安慰劑組分別有18例（60%）、30例（52%）、26例（44%）和37例（65%）患者發生治療期出現的不良事件（TEAE）。注射部位反應發生率較低（<6%）。
表4 安全性終點
➤研究結論
Solbinsiran 400mg可顯著降低混合型血脂異常患者的ApoB和ANGPTL3水平，且總體耐受性良好。這些資料支援在ASCVD高風險的混合型血脂異常患者中，進一步評估Solbinsiran抑制ANGPTL3水平的有效性。
➤研究背景
LDL-C水平升高（≥70 mg/dL）是一種常見的血脂異常型別，不僅是ASCVD的關鍵危險因素，也是一個重大的公共衛生問題。儘管降脂療法已廣泛應用，但全球仍有超70%的患者尚未達到指南推薦的LDL-C控制目標。
AZD0780是一種口服小分子前蛋白轉換酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑，用於治療他汀類藥物無法控制的LDL-C水平升高患者。在一項1期研究中，在瑞舒伐他汀治療基礎上應用AZD0780，可額外降低LDL-C水平51%。
➤研究設計
PURSUIT是一項2b期、隨機、雙盲、劑量探索、國際多中心研究，納入接受標準治療（中等或高強度他汀類藥物，聯合或不聯合依折麥布），LDL-C≥70 mg/dL且＜190 mg/dL，TG＜400 mg/dL的患者，以1:1:1:1:1的比例隨機分配接受AZD0780 1mg、3mg、10mg、30mg和安慰劑治療，每日一次口服給藥，持續12周。
主要療效終點為第12周時LDL-C相較於基線的百分比變化。次要終點包括總膽固醇、non-HDL-C、ApoB等從基線到第12周的百分比變化。
圖6 研究設計
➤研究結果
研究共隨機428例患者，426例開始接受治療，平均年齡62.4±7.6歲，52.1%為男性。基線時，分別有39.9%和59.6%的患者接受中等強度和高強度他汀類藥物治療；19.5%接受依折麥布治療；平均LDL-C水平為100.7±28.5 mg/dL。
表5 基線特徵
第12周時，與安慰劑相比，AZD078可顯著降低患者LDL-C水平。每日一次AZD0780 30mg可使LDL-C水平降低50.7%（p<0.001）。無論患者在基線時接受中等強度或高強度他汀類藥物治療，均觀察到類似療效。
圖7 LDL-C水平
此外，AZD0780 30mg組中84.2%的患者達到美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）指南推薦的LDL-C目標值（<70 mg/dL），而僅接受他汀類藥物治療的患者中僅有13%達到該目標值。
圖8 LDL-C達標率
與安慰劑組相比，AZD0780組的總膽固醇、non-HDL-C、ApoB等其他血脂引數也展現出數值上的劑量依賴性改善。
圖9 總膽固醇、non-HDL-C和ApoB水平
在安全性方面，AZD0780組（38.2%）和安慰劑組（32.6%）的不良事件發生率相近。
表6 安全性終點
➤研究結論及討論
AZD0780展現出穩健的、劑量依賴性的降低LDL-C作用，且具有良好的安全性和耐受性。PURSUIT研究結果支援在更大規模且週期更長的研究中進一步開展AZD0780的研發。
該研究主要研究者Michael J Koren博士表示，PURSUIT IIb研究證明，AZD0780有潛力提供一種每日一次的口服治療方案，在標準治療基礎上，進一步降低面臨嚴重心血管事件（包括過早死亡）風險患者的LDL-C水平。
信源：ACC官網
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