HDL-C與CVD風險之間的關係在流行病學研究中表現出複雜性。早期的觀察性研究，如20世紀60年代的Framingham研究，顯示HDL-C水平與冠狀動脈疾病（CAD）發病率之間存在負相關性，表明HDL具有抗動脈粥樣硬化的作用。然而，近期研究發現，高HDL-C水平（≥80 mg/dl）可能與全因死亡率和心血管事件風險增加相關，呈現出U型關係。這種現象在多項大型佇列研究中得到了驗證，例如動脈粥樣硬化多民族研究（MESA）和CANHEART研究，均指出低、高HDL-C水平均可能增加動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風險。
透過對哥本哈根城市心臟研究和哥本哈根一般人群研究的資料分析，進一步證實了HDL-C水平與全因死亡率及CVD死亡率之間的U型關聯。此外，IDEAL試驗和EPIC-Norfolk研究也表明，極低或極高的HDL-C水平均是主要心血管不良事件（MACE）的危險因素，尤其在既往心肌梗死患者中。
值得注意的是，在高血壓男性中，HDL-C水平低於40 mg/dl或高於80 mg/dl均顯著增加CVD事件風險，而在高血壓女性中，高HDL-C與心血管事件之間的關聯則不顯著。這些發現再次引發了將HDL作為動脈粥樣硬化生物標誌物的關注，同時也強調了在評估CVD風險時需考慮HDL-C的雙向效應。
近年來，升高HDL以降低心血管疾病風險的治療策略受到關注。儘管一些臨床試驗顯示提升HDL水平的療法獲得了改善，但實際上這些干預措施並未有效降低心血管事件的發生率。例如，之前煙酸曾被認為可有效升高HDL水平，但最新的AIM-HIGH和HPS2-THRIVE研究顯示，儘管煙酸可以提高HDL-C水平，卻未能降低CVD風險。類似地，雖然貝特類藥物在某些特定人群中顯示出潛在獲益，但PROMINENT試驗未能證實其可降低CVD風險。
膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑作為一種新型藥物受到關注，因其與HDL-C升高和LDL-C降低相關聯，理論上可改善血脂狀況並降低心血管疾病風險。然而，臨床試驗結果卻不盡如人意。探究Torcetrapib療效的ILLUMINATE試驗因觀察到心血管事件和死亡率增加而提前終止，後續分析顯示torcetrapib存在的結構相關脫靶效應可能是導致其心血管風險增加的原因。dal-OUTCOMES試驗顯示，dalcetrapib雖能顯著提高HDL-C水平，但未能減少CVD事件，儘管對特定基因型患者可能具保護作用。其他CETP抑制劑如evacetrapib和anacetrapib相關研究也顯示其可升高HDL水平，但其對心血管事件的影響並不顯著。最近，obicetrapib與高強度他汀類藥物聯合使用的3期臨床試驗顯示出良好的血脂改善效果，目前仍在持續評估其對心血管疾病結局的影響。
孟德爾隨機化研究探討了HDL-C變化與CVD風險之間的因果關係，利用遺傳變異來分析這一關聯。與HDL-C升高相關的遺傳變異，如CETP缺乏症，已被廣泛研究，但對於CETP缺乏症與CVD風險的關係尚無共識。在中國成年人中，CETP變異與HDL-C升高相關，但對LDL-C和CVD風險沒有影響。相對而言，丹麥的一項研究發現CETP變異與高HDL-C、低LDL-C及較低動脈粥樣硬化風險相關。此外，原發性高α脂蛋白血癥（HALP）還與載脂蛋白CIII（Apo CIII）功能喪失突變相關，Apo CIII的缺失會導致HDL-C升高及甘油三酯（TG）和LDL-C降低，同時降低缺血性事件風險。然而，SR-B1基因突變與HDL-C升高和CVD風險增加之間存在矛盾，提示肝臟對膽固醇的攝取受損可能是原因之一。
另一方面，一些遺傳疾病則與低HDL-C水平相關，如ABCA1功能缺失突變導致的低HDL-C水平，但其與CVD風險的關係不一致。雖然丹吉爾病患者的HDL-C水平極低，但CAD風險增加，且未發現ABCA1突變與CVD風險之間的明確關聯。總體而言，這些研究表明HDL-C水平並不總是評估CVD風險的可靠標誌物，且遺傳變異對HDL-C和CVD風險的影響存在複雜性和多樣性。
流行病學和遺傳學研究表明，HDL的功能比HDL-C 水平更為重要，HDL顆粒在促進膽固醇外流、防止脂質氧化、減輕炎症、抗血栓和抗凋亡方面發揮關鍵作用。這些功能有助於保護動脈，防止動脈粥樣硬化及其併發症，甚至可能促進病變的修復和消退。
HDL的抗動脈粥樣硬化作用主要透過其膽固醇外排能力（CEC）實現，這一指標可以反映 HDL 在心血管保護中的作用。CEC水平與動脈粥樣硬化風險呈負相關，儘管一些研究未能證實這一關聯。近期臨床試驗顯示，增強HDL的CEC並未帶來顯著的臨床益處，如AEGIS-II試驗試驗顯示膽固醇外排增強劑CSL112未能降低心血管事件風險。
HDL作為抗氧化劑的作用主要體現在預防LDL氧化。HDL能夠清除脂質過氧化物，並透過轉化脂質氫過氧化物來防止其積聚，從而阻止動脈粥樣硬化。小而緻密的HDL顆粒表現出更強的抗氧化活性，PON-1作為HDL相關蛋白在這一過程中起著重要作用。低PON-1活性與動脈粥樣硬化的易感性增加相關。
HDL的抗炎特性有助於減輕動脈粥樣硬化，透過降低內皮細胞黏附分子的表達和抑制巨噬細胞活化來發揮作用。然而，在某些疾病狀態下，HDL可能轉變為促炎特性。HDL炎症指數（HII）可以量化HDL的抗炎或促炎特性，研究表明評估HII可能比僅評估HDL-C更能預測心血管風險。
HDL在動脈和靜脈血栓形成中的保護作用逐漸得到認可。研究發現，HDL-C水平與血栓形成呈負相關，HDL透過抑制血小板活性和調節凝血級聯反應來發揮抗血栓作用。HDL的機制包括上調內皮介導的抑制因子和下調血小板活化因子。
HDL有助於巨噬細胞和內皮細胞在促凋亡訊號下的存活，其細胞保護作用與HDL清除氧化膽固醇的能力相關。研究表明，HDL能抑制內質網和線粒體的凋亡途徑，進一步闡明瞭HDL在動脈粥樣硬化中的保護作用。
近年來的研究表明，HDL的結構和組成在多種疾病狀態下（如心力衰竭、冠狀動脈疾病、心肌梗死、高膽固醇血癥及炎症）發生顯著變化。這些變化可能削弱HDL的抗動脈粥樣硬化特性，從而降低HDL升高療法的效果。具體而言，在有心血管風險因素的個體中，HDL的脂質組學和蛋白質組學發生改變，表現為HDL顆粒中表面磷脂減少、核心膽固醇酯增加，以及心臟保護蛋白的流失。這種重塑與HDL的抗氧化活性和膽固醇外排能力下降密切相關。
研究發現，在慢性腎臟病（CKD）患者中，HDL顆粒中積累的對稱二甲基精氨酸（SDMA）和氨基甲醯化修飾可影響HDL功能，導致內皮功能障礙和抗炎能力下降；特別是在糖尿病患者中，氨基甲醯化的HDL透過促進單核細胞與內皮細胞的黏附，加劇了動脈粥樣硬化的進展。此外，急性期反應中的血清澱粉樣蛋白（SAA）增加，可能導致HDL失去保護作用，並與心血管死亡風險增加相關。因此，在同時存在心血管症狀和慢性炎症的患者中，應謹慎使用HDL升高療法，以免加重患者的心血管狀況。總之，HDL在多種病理狀態下的功能改變，提示我們在治療相關疾病時需考慮到HDL的結構與功能的複雜性。
HDL功能在減少CVD事件和進展中至關重要，並在CVD風險預測中發揮關鍵作用。然而，升高HDL的療法及研究顯示，HDL水平超過某一閾值可能會逆轉其積極效果，甚至加劇CVD風險。因此，進一步試驗應探究如何評估HDL升高是否達到有害水平，尤其是在存在特定遺傳等位基因的個體中。此外，深入研究這些複雜機制有助於理解如何最佳化HDL水平和功能，以開發新的CVD治療和預防方法。
參考文獻：Al Zein M, Khazzeka A, El Khoury A, Al Zein J, Zoghaib D, Eid AH. Revisiting high-density lipoprotein cholesterol in cardiovascular disease: Is too much of a good thing always a good thing? Prog Cardiovasc Dis. 2024 Nov-Dec;87:50-59. doi: 10.1016/j.pcad.2024.10.009. Epub 2024 Oct 21. PMID: 39442601.