昂戈瑞西單抗可安全降低中國HeFH患者的LDL-C水平達80.6％，有望為HeFH患者帶來治療新選擇

2025-05-01 07:36 醫脈通心血管

雜合型家族性高膽固醇血癥（HeFH）是一種常染色體顯性脂質代謝疾病，全球患病率為1:311，主要由低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變引起，佔確診病例的85%-90%。載脂蛋白B（ApoB）和前蛋白轉化酶枯草芽孢桿菌類型9（PCSK9）基因突變也參與發病。這些突變導致血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）清除障礙，使其水平持續升高，顯著增加早發冠狀動脈疾病（CAD）風險。儘管他汀類藥物是主要治療手段，但部分患者（LDL-C≥4.9 mmol/L）難以達到理想水平。
昂戈瑞西單抗是一種靶向PCSK9的新型人源化IgG4單克隆抗體，已在純合型家族性高膽固醇血癥（HoFH）、原發性高膽固醇血癥和混合型高血脂症患者中展現出顯著的LDL-C降低效果和良好的安全性。近日，《動脈粥樣硬化雜誌》發表的一項由首都醫科大學附屬北京安貞醫院馬長生教授團隊牽頭開展的III期臨床研究旨在評估昂戈瑞西單抗在中國HeFH患者中的療效與安全性，並探討基因突變型別對療效的影響。研究結果表明，無論是否聯用依折麥布，在他汀類藥物治療基礎上加用昂戈瑞西單抗均可有效降低HeFH患者的LDL-C水平。
研究設計
本研究是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗（NCT05325203），納入經荷蘭血脂管理標準（DLCN）確診（評分＞8分）、在隨機分組前接受了至少4周穩定最佳化降脂治療但LDL-C仍未達標的HeFH成年患者（18-80歲）。入組患者接受昂戈瑞西單抗150mg Q2W（皮下注射）、450mg Q4W或與之匹配的安慰劑進行治療，為期24周。研究根據是否接受高強度他汀類藥物進行分層。
研究的主要療效終點為治療24周時LDL-C較基線的變化百分比，次要終點包括治療24周時LDL-C較基線的絕對值變化和降低≥50%的患者比例，治療24周時非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、Apo B和總膽固醇（TC）較基線的變化百分比。安全性終點為治療相關不良事件（TEAE）發生率。
此外，研究者還檢測了抗昂戈瑞西單抗抗體（抗藥抗體，ADA）和中和抗體（Nab）的產生以評估免疫原性；並在首次給藥前提取所有患者的DNA突變基因型，分析每種突變基因型對脂質引數變化的影響。
研究結果
本研究共納入135名患者，116名患者（85.9%）完成24周隨訪，9名患者（6.7%）因COVID-19疫情提前停藥。患者平均年齡47.7歲，57.1%為女性。50.4%罹患冠心病，21.8%有高血壓。研究中的所有患者均接受他汀類藥物治療，85.0%為中強度他汀，62.4%聯合依折麥布。基線平均LDL-C水平為3.6mmol/L，血清遊離PCSK9水平為563.0 ng/mL。各組患者的人口統計學和基礎疾病特徵總體相似。
01
降脂療效
在第24周，接受昂戈瑞西單抗治療的患者LDL-C水平顯著降低。與各自的安慰劑組相比，150mg Q2W的昂戈瑞西單抗使LDL-C水平降低了69.4%（95% CI: −80.9%，−57.9%），而450mg Q4W的昂戈瑞西單抗降幅更大，達到80.6%（95% CI: −92.1%，−69.1%）。兩組的p值均＜0.0001（表1）。
在第4周至第24週期間，無論是150 mg Q2W還是450 mg Q4W的給藥方案，LDL-C均穩定且一致地降低。在第24周時，昂戈瑞西單抗150 mg Q2W和450 mg Q4W組分別有82.4%（28/34）和91.2%（31/34）的患者實現了LDL-C較基線下降≥50%，安慰劑組無患者達到此降低水平。5項預先指定的敏感性分析顯示，150mg Q2W和450 mg Q4W給藥方案的結果與主要分析結果一致。
圖1 昂戈瑞西單抗150mg Q2W組（A）和450mg Q4W組（B）患者24周治療期間LDL-C較基線的變化百分比
亞組分析表明，LDL-C降低與年齡、性別、他汀強度、依折麥布使用、基線LDL-C水平、動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）病史、2型糖尿病病史、基線體重指數（BMI）或基線PCSK9水平無關。
此外，與安慰劑相比，接受昂戈瑞西單抗治療的患者的非HDL-C、Apo B、TC和Lp(a)水平上也顯著且持續降低（p<0.0001）（表1）。除此之外，接受昂戈瑞西單抗的患者在甘油三酯水平降低，HDL-C和Apo A1水平升高等其他脂質引數方面也顯示出更大的整體獲益。
表1 從基線到第24周LDL-C及關鍵次要脂質引數的百分比變化
02
基因檢測結果
在研究中，絕大多數患者（127/133）被發現攜帶LDLR突變。其中，46名患者有缺失突變，76名有陰性突變，5名患者兩個LDLR變異，1名患者攜帶PCSK9功能獲得性突變，5名患者未發現任何突變。在治療24周時，無論LDLR功能狀態如何，昂戈瑞西單抗均可降低單一突變或無突變患者的LDL-C水平達64.0%-77.7%。
03
抗藥物抗體（ADA）
在131名患者中，有6例患者產生了治療相關的ADA，其中昂戈瑞西單抗150mg Q2W組4例，昂戈瑞西單抗450 mg Q4W組1例，安慰劑Q4W組1例，且1名患者為Nab陽性。
分析顯示，ADA陽性和Nab陽性患者的LDL-C水平較基線分別降低64.5%和64%，與ADA和Nab陰性患者一致，提示LDL-C降低與ADA和Nab無關。
安全性
昂戈瑞西單抗在150mg Q2W和450mg Q4W的給藥方案下均表現出良好的耐受性，未報告任何導致死亡或停藥的TEAE。總體來看，昂戈瑞西單抗組的TEAE發生率為76.7%，與安慰劑組的80.0%相似（表2）。
表2 不良事件和實驗室異常

研究結論
本研究首次在中國確診的HeFH患者中評估了PCSK9單克隆抗體昂戈瑞西單抗的療效和安全性。研究結果證實，無論是否聯用依折麥布，在他汀類藥物治療基礎上加用昂戈瑞西單抗均可有效降低HeFH患者的LDL-C水平。這些發現支援將昂戈瑞西單抗作為一種有價值的治療選擇，以改善中國患者對PCSK9藥物的可及性和經濟性，滿足更多患者的臨床需求。
參考文獻：Lin J, Ji Y, Wang G, et al. Efficacy and safety of ongericimab in Chinese patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Atherosclerosis, 2025: 119120
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