在當前醫療領域中，心血管疾病（CVD）、慢性腎臟疾病（CKD）與糖尿病（T2DM）之間的病理生理關係已成為醫學研究的重要課題，受到廣泛的關注和重視。CVD、CKD和T2DM存在多種交叉的病理生理機制，互為因果，常合併存在，且彼此加重不良預後。這些疾病的高度共病率使得綜合管理尤為重要。在第十八屆東方心臟病學會議暨世界心臟病學大會（OCC-WCC 2024）上，來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的金瑋教授透過分析相關研究，闡明瞭GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）在心臟和腎臟健康方面的雙重獲益，併為心-腎-代謝綜合徵（CKM）提供了新的治療思路，同時探討了其在臨床實踐中的應用價值。本文整理要點內容，以饗讀者！
2023年10月，美國心臟協會（AHA）在《Circulation》雜誌上發表了關於CKM的主席建議，該建議提出了全新的CKM概念，並對CKM的定義、分期及綜合管理分別進行概述。CKM被定義為一種健康紊亂，源於肥胖、T2DM、CKD和CVD（包括心力衰竭、心房顫動、冠心病、腦卒中和外周動脈疾病）之間的病理生理相互作用導致的全身性疾病。
根據病理生理機制、防治策略以及疾病風險將CKM綜合徵分為5個階段（0期至4期）：
0期：無心-腎-代謝風險因素；
1期：過度或異常的脂肪組織累積，存在超重/肥胖、腹型肥胖、糖耐量異常；
2期：合併代謝危險因素（如高甘油三酯血癥、高血壓、糖尿病、代謝綜合徵）和CKD；
3期：CKM合併亞臨床CVD（包括亞臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病[ASCVD]和亞臨床心衰）；
4期：CKM合併臨床CVD（包括冠心病、心衰、房顫、卒中、外周動脈疾病）（4a期無腎功能衰竭；4b期合併腎功能衰竭）。
鑑於T2DM、心力衰竭和CKD常常共存，並具有相互作用的共同病理生理機制，因此CKM的管理應採取多重靶點的整體治療策略。
（1）1-3期CKM需預防CVD：對於合併CVD危險因素的CKM患者，需改善可修飾的CVD危險因素，維持心血管健康。強調AHA的八大健康要素：健康飲食、定期運動、戒菸、健康睡眠、維持健康體重、控制膽固醇、血糖和血壓。
1期：應透過多種措施減輕異常脂肪聚集，促進減重。
2期：需管理已有的CKM風險因素，如高甘油三酯血癥、高血壓、中高危慢性腎病和糖尿病。
3期：需考慮管理亞臨床動脈粥樣硬化和亞臨床心衰。
（2）4期：提供CVD優質診療。對於已發生CVD的CKM患者，促進心血管健康，仍需實施八大要素的管理，並加強CKM風險因素控制，尤其是在ASCVD患者中進行藥物干預。
對於合併心血管風險的T2DM患者，GLP-1RA和SGLT2抑制劑應作為優先治療選擇。2023年歐洲心臟病學會（ESC）釋出的糖尿病患者心血管疾病管理指南提出對ASCVD患者進行獨立於降糖的心血管風險控制策略。針對合併ASCVD的糖尿病患者，治療決策不應僅考慮患者的基線糖化血紅蛋白（HbA1c）水平或額外的降糖藥物治療，而應優先考慮SGLT2抑制劑或GLP-1RA，以降低合併ASCVD及嚴重靶器官損害的T2DM的心血管事件風險。
GLP-1RA 在T2DM患者中的心血管獲益
近年來，以司美格魯肽為代表的新型降糖藥物GLP-1RA受到心血管內科、內分泌科及腎臟科醫生的廣泛關注。納入8項GLP-1RA心血管結局研究（CVOT）的一項薈萃分析顯示，在合併CVD或心血管高危因素的T2DM患者中，使用GLP-1RA可降低主要心血管不良事件（MACE）發生風險達14%。SUSTAIN6研究表明，經過兩年（104周）的司美格魯肽治療，T2DM患者的MACE風險降低了26%。
GLP-1可透過受體依賴和非受體依賴兩條途徑發揮心血管保護作用。GLP-1受體分佈於心臟的竇房結心肌細胞、心房/心室心肌細胞，以及血管內皮細胞和平滑肌細胞。透過與受體結合，GLP-1能夠改善心血管功能、穩定動脈斑塊、抑制血小板活化和炎症反應。此外，GLP-1還可透過非受體途徑發揮作用。兩種途徑最終均透過啟用環磷酸腺苷（cAMP）訊號傳導通路，實現其心血管保護效應。
2020 ACC《降低2型糖尿病患者心血管風險新療法的專家共識決策路徑》、2020年《中國心血管病一級預防指南》、2021年《糖尿病患者合併心血管疾病診治專家共識》、《2021ESC心血管疾病預防臨床實踐指南》、《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》等國內外指南，均推薦GLP-1RA用於糖尿病患者的CVD預防與管理。
近年來，GLP-1RA在T2DM患者中的腎臟獲益逐漸受到重視。多項CVOT研究表明，GLP-1RA可能具有腎臟保護作用。CVOT薈萃分析表明，GLP-1RA治療T2DM患者可顯著降低腎臟結局事件的風險達21%。SUSTAIN6研究的次要終點資料顯示，司美格魯肽周製劑可降低合併CVD/高危因素T2DM患者腎臟事件風險達36%，其中腎臟事件減少主要由大量白蛋白尿的減少所驅動。SUSTAIN6和PIONEER 6研究的彙總分析顯示，使用司美格魯肽後，患者的估算腎小球濾過率（eGFR）下降速率顯著減緩，反映出其對腎功能的保護作用。此外，腎功能較差的患者在使用司美格魯肽後獲益尤為明顯。
當前研究表明，GLP-1RA能夠透過以下三種機制實現腎臟保護：
第一，減少炎症和氧化應激：GLP-1RA可啟用蛋白激酶A（PKA）並增加cAMP的生成，繼而導致煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和核因子NF-KB活性受到抑制，引起氧化應激和炎症減少，防止足細胞丟失、系膜功能障礙和內皮功能障礙。
第二，促進尿鈉排洩：GLP-1RA可使鈉氫交換體3（NHE3）失活，促進心房鈉尿肽（ANP）分泌，從而誘導尿鈉排洩。
第三，抑制腎損傷和纖維化：GLP-1RA可抑制上皮間質轉化（EMT），抑制腎小管損傷和繼發的腎小管間質纖維化。
在2024年歐洲腎臟協會年會上釋出的FLOW研究是在T2DM合併CKD受試者中進行的首項專門針對GLP-1RA的腎臟結局研究。該研究納入了糖化血紅蛋白≤10%的T2DM合併CKD患者，隨機分為司美格魯肽組和安慰劑組。主要終點為腎臟複合事件（包括eGFR持續降低≥50%、持續性eGFR<15ml/min/1.73m²、起始長期腎臟替代治療、因腎臟或心血管疾病死亡）。實際中位隨訪時間為3.4年。
結果顯示，司美格魯肽1.0mg顯著降低主要腎臟複合事件的發生率達24%，NNT（36個月）為20，即每治療20名患者就有一名患者獲益。無論EGFR的基線水平如何，各組別均顯示出腎功能的改善。此外，司美格魯肽還顯著降低了合併CKD的T2DM患者的MACE風險達18%，NNT（36個月）為45，並顯著減少了該人群的死亡風險達20%。與安慰劑相比，司美格魯肽組eGFR顯著下降。
綜上所述，FLOW研究在T2DM患者中首次針對腎臟結局事件的研究結果令人鼓舞，進一步強調了GLP-1RA在腎臟保護方面的潛力。
➤CVD、CKD、糖尿病存在共通病理生理機制基礎，三者常合併存在，互為因果，且彼此加重，因此，需要對三者進行綜合監測及管理。
➤GLP-1RA具有心血管獲益：權威指南強調對T2DM患者進行心血管危險分層並選擇具有心血管獲益的GLP-1RA以改善預後。
➤GLP-1RA兼顧腎臟獲益：FLOW研究結果提示司美格魯肽能降低腎臟複合事件風險，顯著延緩eGFR下降速度，安全性良好，可為CKM患者帶來全面獲益。
來源：金瑋教授. 使命在肩、共理CKM，GLP-1RA的心腎獲益. 第十八屆東方心臟病學會議暨世界心臟病學大會（OCC-WCC 2024）. 2024年6月29日.
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