康方生物的PD-1/VEGF 雙抗（AK112）是一款挑戰K藥的抗癌藥，最近宣佈了一項與K藥“頭對頭”臨床試驗結果的更新，但是在美國的相關公司Summit，股票隨之大跌36%，交易一度停盤。
究竟發生了什麼事？很顯然，股價下跌，是因為試驗結果不及預期。根據官方的報道：
依沃西“頭對頭”帕博利珠單抗的隨機、雙盲、對照III期臨床研究（AK112-303/HARMONi-2）中獲得的顯著陽性結果：在ITT人群中，依沃西組和帕博利珠組的中位無進展生存期（PFS）分別為11.14個月和5.82個月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治療組的疾病進展/死亡風險降低49%；在ITT人群中，在39%成熟度時進行的總生存期（OS）的期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001）結果顯示，依沃西對比帕博利珠單抗具有顯著的臨床生存獲益，HR=0.777，降低死亡風險22.3%；
這裡提到臨床試驗結果達到 “39% 的成熟度”，這到底啥意思？
臨床實驗中的總生存資料 OS ，是指從試驗開始至某個時間內患者的生存時間或生存率。不管參試者因任何原因導致死亡，都要統計進來評估OS資料。
對於腫瘤治療來說，OS是評估藥物或治療方案有效性的關鍵指標，能直接反映患者在接受治療後的整體生存情況，是衡量治療效果的重要依據。
很顯然，評估OS的時間不能無窮長，因為時間能解決一切，也能解決一切人。腫瘤患者平均年齡60左右，若要比較30年OS，不管是哪一組參試者，OS都趨近於零了。
OS也並非等同於治療時間。隨著藥物的效果越來越好，患者實際治療時間或許僅為一兩年，但為全面、精準評估藥物或治療方案對患者生存的長期影響，往往需要觀察其五年甚至十年的生存率。
腫瘤患者的“生”是醫生和患者都希望發生的事情，但是參試者的“死”卻是臨床試驗需要記錄的結果，生和死確實都是讓人糾結的事。
為了不那麼殘忍，臨床試驗的報道中會使用“生存事件”這個詞，但是懂的人都懂，每出現一個“生存事件”，就意味著有一個參試者去世了。
資料充分，才會有一個明確的試驗結果。所以，這就有了臨床試驗“成熟度”的問題。
所幸的是，因為有統計學的幫助，一個臨床試驗達到“成熟”，並不需要所有參試者都發生“生存事件”。
只要一定數量的參試者發生“生存事件”，能夠在統計學上區分治療組和對照組的療效，臨床試驗就達到了100%成熟。
因此可以肯定，臨床試驗達到 “39% 的成熟度”，並不是說參試者有39%已經發生“生存事件”。
到底是多少？這取決於試驗的預期，如果預期需要60%的參試者發生“生存事件”才能達到統計學的顯著性，那麼“39%的成熟度”便等同於只有24%的參試者出現“生存事件”。 （60% * 39% = 24%）
寫到這，不得不感嘆一下：統計學真重要！
不懂統計學，你看到別人贏了彩票，便覺得自己也能贏彩票！
不懂統計學，你看到美國有一個傻B，便覺得美國都是傻B！
不懂統計學，你也看不懂臨床試驗。
怎樣判斷統計學上是否有顯著區別？這就不得不提到科研界常用的P 值。
咱們平時說的P值 = 0.05，對應的是5%，直白的解讀，是結論有95% 的可能性是正確的。在科學研究裡，只要 P 值≤0.05，就可以認為兩組資料（比如用藥組和對照組）之間存在“顯著差異”，也就認為藥物是有效的。（這可能是從小便要求考試必拿100分的人難以接受的）
因為這個P 值很重要，判斷臨床試驗是否有效，也就成了“P大的事“！
問題來了，P 值 0.05，這是在臨床試驗OS資料完全成熟之後的統計學標準。在臨床試驗沒有完全成熟之前，是否可以透過統計學的方法判斷顯著性？
比如康方生物這次臨床試驗成熟度才 39%，資料還遠遠不夠完整。就像拼拼圖，只拼了一小部分，這時候下結論很容易出錯。怎麼辦呢？
答案是提高P值標準！常規 P 值0.05 這時候已經不夠用了，必須把結論的準確性大幅提升。新聞稿裡提到的 “assigned p value”（中文翻譯成 “分配值”不太準確，叫 “指定 P 值”更合適），把 P 值定到了0.0001以下！這意味著結論在統計學上要有99.99% 的準確性，才能保證即便未來所發生的“生存事件”會影響試驗結果，也不會顛覆整體的結論。
我們可以用高考打個不太恰當的比分。假設去年北大的錄取分數線是700 分，如果今年高考700分，那麼可能有 95% 的機會能上線。
但是，如果還沒到高考，只是一個模擬考，可否判斷高考分能上線呢？也不是不可以，但可能得把考分提高到 800 分。要是模擬考能考到800 分，說明你實力很強，有 99.99% 的可能性在高考中也能取得好成績，順利考上北大。
如果模擬考還只是700分，那麼真正高考時的成績波動，可能就上不了北大分數線了。
因為這個標準是提高了，要是表達成“這次的模擬分數線僅為800分”，是不是感覺很奇怪？
康方生物新聞裡還有一個數據，是HR值（風險比）。目前所報道的HR 值是 0.777，意味著與對照組K藥治療相比，發生“生存事件”的風險降低了 22.3% （1 – 0.777 = 0.223 = 22.3%） 。
有人說SMMT股票掉，是因為這個HR值不夠好，只有0.777。這又是一個不專業的解讀。
HR值超過1肯定是不好的，那意味著治療組比對照組有更多的折損。
但是HR值低於1值算不算好？不能只看HR值本身，還要看這個值的可行度有多少，也要看P值是多少。
如果從統計上來看，雖然HR 是0.77,但是波動範圍可能是 0.3 -1.2，那這個HR值就是不可信的。
到底HR值是否可信，取決於在目前的成熟度下，P值是否<0.0001。所以，這還是P大的問題。
隨著臨床試驗資料的完善，治療組可能比對照組更少一個“生存事件”，也可能會更多一個“生存事件”， HR 值也就會出現波動。但如果P< 0.0001，那麼這個波動區域99.99%的可能性都不會超過1，也就是說治療組會有更好的效果。
很多人覺得SMMT股票掉得一頭霧水，可能是因為很多報道里大談目前分配的P值是0.0001，談得好像目前的結果已經達到了0.0001。這是被誇誇其談的人或者人工智慧帶偏了。
這正如說模擬考的分數線是800分，跟模擬考考了800分是兩個完全不同的概念。
我仔細看了官方的新聞，並沒有說目前的p值具體是多少。但是可以推理出的是，它一定達不到0.0001的標準！如果達到了這個標準，那麼統計學上就有顯著性了。
P值到底是多少？未來在完整報道資料的時候，一定會出來。
在這個不確定的世界裡，可以確定的事，AK112是否能挑戰K藥成功，一定會有一個說法。
但給出這個答案的時間不是現在。
模擬考沒有達到800分，並不等於正式高考就不能考700分。
這事說清楚了嗎？
（作者：張洪濤，筆名“一節生薑”，著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。本文僅作為醫學常識性科普，不作為任何醫療建議。若有不適，請儘快就醫，遵醫囑對症治療）