目前已證實鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）在射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）中的療效和安全性，研究顯示其可顯著降低患者的死亡率和再入院率。然而，由於高鉀血癥及與雄激素受體阻斷相關的副作用，MRA的使用仍然不足。近期研究表明，非甾體類MRA在糖尿病和腎病患者中表現出良好的療效和安全性，副作用較少，目前仍在進行更多臨床試驗以驗證其在心衰中的應用。
醛固酮在心衰的發病機制中發揮著關鍵作用。升高的醛固酮水平透過與心臟及血管中的鹽皮質激素受體（MR）結合，導致內皮功能障礙，同時促進心肌纖維化及病理性重塑。
MRA（螺內酯和依普利酮）透過直接阻斷MR，降低心血管死亡和住院風險。RALES、EPHESUS和EMPHASIS-HF等關鍵臨床試驗顯示，MRA相比安慰劑可顯著降低HFrEF患者的心血管死亡風險和心衰住院風險。
當前ACC/AHA/HFSA（心力衰竭學會）和ESC（歐洲心臟病學會）指南強烈推薦使用MRA治療HFrEF，並提供高水平證據支援（圖1）。鑑於MRA治療患者的高鉀血癥風險升高，AHA/ACC/HFSA建議在開始或調整MRA治療後，密切監測鉀、腎功能和利尿劑劑量，監測時間間隔為1周、4周，然後每6個月，以降低高鉀血癥和腎功能不全的風險。
圖1 HFrEF、HFmrEF 和 HFpEF中MRA使用指南
注：HFrEF：射血分數降低的心力衰竭；HFmrEF：射血分數輕度降低的心力衰竭；HFpEF：射血分數保留的心力衰竭
在HFrEF中，MRA的應用有堅實的證據支援，在HFmrEF和HFpEF中則缺乏明確的臨床試驗資料。TOPCAT試驗結果表明，螺內酯對HFpEF的主要終點無顯著影響，儘管在減少心衰住院風險方面表現出一定的效果（HR：0.83，P = 0.04）。該研究還發現不同地區之間在主要結局事件發生率及高鉀血癥發生率等方面存在顯著差異，且女性在生存率方面的獲益較大（HR：0.66，P = 0.01）。另外，Aldo-DHF研究顯示螺內酯對舒張功能有顯著改善，但對最大運動耐力的影響並不明顯。綜合考慮，AHA/ACC/HFSA和ESC指南在HFmrEF和HFpEF中對MRA的應用提出了弱推薦。
儘管MRA在治療HFrEF方面表現出明顯益處，但高鉀血癥等副作用限制了其廣泛應用，推動了選擇性非甾體類MRA的開發。非甾體類MRA對MR具有更高選擇性，降低了對其他類固醇受體的副作用風險，並且顯著降低高鉀血癥的發生率。非奈利酮是一種已獲FDA批准的非甾體類MRA，其MR選擇性更好，並且在抑制核轉位、共同因子的招募及纖維化基因表達方面具有顯著優勢，展現出良好的治療潛力。
非奈利酮在2型糖尿病和慢性腎病（CKD）患者中的應用得到了循證證據的支援。FIDELIO-DKD試驗顯示，非奈利酮能顯著降低腎功能衰竭和因腎臟原因死亡的複合事件結局發生率（HR: 0.82），並降低心血管事件風險（HR: 0.86），且耐受性良好，嚴重不良事件發生率與安慰劑相似。隨後的FIGARO-DKD研究進一步確認了非奈利酮在預防心血管事件中的有效性（HR: 0.87），且嚴重高鉀血癥發生率低於傳統甾體類MRA。兩項研究的聯合分析顯示，非奈利酮在降低心血管和腎臟相關併發症風險方面具有重要臨床意義，心衰住院率降低22%（HR: 0.78），並且顯著降低了eGFR持續下降和終末期腎病的風險。此外，臨床前研究表明非奈利酮在非糖尿病CKD治療中的潛在益處，提示其在心腎保護方面的廣泛應用前景。
ARTS-HF研究比較了非奈利酮與依普利酮在慢性HFrEF患者中的療效，結果顯示非奈利酮在較高劑量下能有效降低心衰的嚴重程度和疾病負擔。FINEARTS-HF研究顯示，非奈利酮可顯著降低HFmrEF/HFpEF患者的總體心衰事件和心血管死亡複合終點事件風險。
另一種非甾體類MRA艾沙利酮已在日本獲批用於高血壓治療，並顯示出在2型糖尿病患者中的腎臟保護作用。Balcinrenone(AZD9977)作為選擇性MR部分激動劑，也展現出了良好的心腎保護作用。最新的MIRACLE試驗評估其在心衰合併CKD患者中的應用，但初步結果顯示其對尿白蛋白排洩的改善效果仍待進一步驗證。這些研究表明，非甾體類MRA在心衰和相關腎病的治療中展現出良好的前景。
儘管非甾體類MRA在臨床前和部分臨床試驗中展現出顯著益處，但其在現實世界中的應用可能受到成本限制，特別是與甾體類MRA相比。甾體類MRA因其成本效益仍在心腎疾病的治療中發揮重要作用。因此，迫切需要更多的資料，包括頭對頭的臨床試驗和上市後療效研究，以進一步確認非甾體類MRA的相對優勢，從而促進其在臨床中的廣泛應用。
CONFIRMATION-HF是一項隨機、對照、開放標籤的臨床試驗，評估了非奈利酮與SGLT2i恩格列淨聯合使用的早期強化管理策略在住院心衰患者中的有效性和安全性，主要終點為全因死亡、心衰事件及KCCQ-TSS評分的改善。該研究將為SGLT2i與MRA聯合使用對降低高鉀血癥風險的潛在益處提供重要資料。
BalanceD-HF是一項三期臨床試驗，評估Balcinrenone與SGLT2i達格列淨聯合使用的安全性和有效性，招募具有不同射血分數的心竭患者，主要終點為心血管死亡和心衰事件的首次發生時間。預計BalanceD-HF將在2027年結束。
FINALITY-HF試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估非奈利酮在因禁忌證或不耐受而未接受甾體類MRA治療的HFrEF患者中的有效性和安全性。參與者為NYHA功能分級II-IV、左心室射血分數<40%的心衰患者，主要終點為心血管死亡或心衰事件的首次發生時間。FINALITY-HF的結果將為非奈利酮在這些患者群體中的應用提供重要證據。
REDEFINE-HF聚焦於住院心衰患者，探討非奈利酮對發病率和死亡率的影響，預計中位隨訪15個月，將提供急性心衰住院患者的治療資料。
此外，SPIRIT-HF研究旨在探究螺內酯在HFmrEF和HFpEF中的有效性和安全性。即將進行的SPIRRIT試驗將為HFpEF患者中螺內酯的使用提供更多證據。與CONFIRMATION-HF和MIRACLE試驗類似，一項初步試驗（NCT0512972）將評估MRA與一種或多種藥物聯合使用在HFpEF患者中的療效。儘管這是一項可行性研究，但該試驗將與 CONFIRMATION-HF試驗和MIRACL試驗一起，為MRA和其他心衰藥物在心衰患者中的應用，以及這些藥物的潛在協同作用提供證據，併為心衰治療的未來發展提供重要的臨床資料和見解。
非甾體類MRA如非奈利酮和艾沙利酮可使心衰患者獲益，ocedurenone（KBP-5074）在前期研究中表現出腎臟保護作用並證明了在高血壓和慢性腎病患者中的安全性與有效性，為無法耐受甾體類MRA的患者提供了新的治療選擇，但尚未在心衰人群中進行研究。針對醛固酮合成酶的研究作為心衰治療的新方向，或可透過避免MR的副作用，展示了降低血壓的潛力，但此類藥物仍需在心衰患者中進行進一步探索。
參考文獻
1.Chang J, Ambrosy AP, Vardeny O, Van Spall HGC, Mentz RJ, Sauer AJ. Mineralocorticoid Antagonism in Heart Failure: Established and Emerging Therapeutic Role. JACC Heart Fail. 2024 Dec;12(12):1979-1993. doi: 10.1016/j.jchf.2024.08.007.