血漿LDL-C水平在整個生命週期中都會發生變化，不同人群之間具有共同的特徵軌跡[87-108]。在男性中，LDL-C水平的穩步上升始於55歲左右，然後逐漸下降。在女性中，LDL-C水平開始上升的時間較晚，但比男性更陡峭，在65歲左右開始趨於平穩，十年後開始下降（圖1）。血漿LDL-C濃度可用於評估LDL暴露程度對ASCVD風險的影響，但不能用於評估暴露持續時間。相比之下，隨著時間的推移，將LDL-C測量值相加以計算LDL的累積暴露量可以生成一個生物標誌物，該生物標誌物可以在單一指標中捕捉LDL暴露量和持續時間的生物效應。LDL-C水平的總和可以直接估計動脈壁隨時間暴露的致動脈粥樣硬化LDL顆粒的總數，因此可用於估計任何時間點積聚的斑塊大小，並跟蹤斑塊進展速度[10-11,19,87-92]。值得注意的是，一生中血漿LDL-C和APOB濃度的軌跡非常相似（圖2）。因此，LDL-C水平的總和應該是對LDL顆粒累積暴露的一個很好的估計（假設90%的迴圈含APOB的脂蛋白是LDL）。
圖1男性和女性LDL-C和APOB水平隨時間變化的軌跡。
注：繪製了男性和女性一生中LDL-C（a部分）和APOB（B部分）的平均血漿水平。LDL或APOB的累積暴露量是透過將這些值相加到感興趣的年齡來計算的。透過結合多項研究的資料，估計了每個年齡段的平均LDL-C和APOB水平，這些研究報告了不同年齡組的歐洲人群的平均水平。
LDL-C的累積暴露量通常以“膽固醇-年”或“LDL-C-年”為單位表示，這類似於用於評估菸草暴露引起的累積有害影響的框架[88-92]。然而，這些術語強調LDL攜帶的“膽固醇”含量的大小，而不是致動脈粥樣硬化脂蛋白的濃度。鑑於孟德爾隨機化研究清楚地表明，隨著時間的推移，被困在動脈壁內的LDL和其他含APOB的脂蛋白的累積數量決定了發生ASCVD事件的終生風險（而不是這些脂蛋白攜帶的膽固醇含量）[73]，一個更合適的術語可能是LDL的“斑塊-年”（以mmol/L或mg/dl為單位測量）。“斑塊年”一詞更準確地傳達了測量LDL累積暴露量的基本原理是估計累積斑塊負荷的大小，降低LDL-C以減少LDL累積暴露的動機是透過減少累積斑塊負荷來預防動脈粥樣硬化事件。
鑑於LDL-C水平因年齡而異，僅透過將個體的年齡乘以其當前的LDL-C含量，無法準確計算LDL的累積暴露量。相反，LDL的累積暴露量應計算為截至當前年齡的所有年齡段的LDL-C水平之和，相當於計算以斑塊年（mmol/L或mg/dl）為單位的年齡段LDL-C濃度曲線下面積[87-92]。然而，為了簡單起見，也可以透過一次LDL-C測量來粗略估計LDL的累積暴露量。這一估計值可以透過將個體的測量血漿LDL-C水平與同一人群中年齡匹配和性別匹配個體的中位LDL-C標準進行比較來計算，然後假設所有同性個體的血漿LDL-C水平隨時間的變化軌跡相同。然後，可以透過假設個體與年齡匹配和性別匹配的人群中位數之間的LDL-C水平的比例差異在一生中保持不變來估計LDL的累積暴露量。儘管這種方法是估算累積暴露的更方便的方法，但重要的是要注意，LDL-C水平的軌跡在不同個體之間可能存在顯著差異[87,101-105]。
急性ASCVD事件開始發生的累積LDL閾值可以透過繪製LDL累積暴露水平與每個年齡段CVE的相應發生率。在具有平均LDL-C水平和典型LDL-C軌跡的男性中，ASCVD事件的累積終生風險在累積暴露130個斑塊年（mmol/l）後達到1%，在累積暴露200個斑塊年後達到10%（mmol/1）（圖2）。在女性中，累積暴露150個斑塊年（mmol/l）後，終生風險達到1%，240個斑塊年後達到10%。CVE發生時累積LDL暴露閾值的明顯性別差異可以至少部分地透過觀察到雌激素減少LDL顆粒進入動脈壁的轉胞作用來解釋[109,110]。因此，在絕經前，與LDL-C水平相同的男性相比，女性動脈壁中捕獲的LDL顆粒更少，這意味著斑塊負擔和動脈粥樣硬化風險更低。隨著時間的推移，血漿LDL-C水平高於平均水平個體的LDL累積暴露量上升得更快，從而導致斑塊進展更快。因此，與平均血漿LDL-C水平的個體相比，這些個體在生命早期經歷CVE，並且在所有年齡段都有更大的斑塊負擔和更高的相應CVE絕對風險。
圖2 LDL閾值的累積終生暴露量和動脈粥樣硬化CVE的終生風險。
注：主要CVE的累積終生風險繪製為男性30-80歲（a部分）和女性30-90歲（b部分）。還提供了這些事件發生率發生的相應年齡段LDL的平均人群水平累積暴露量，以估計男性和女性在不同累積暴露閾值下主要CVE的絕對終生風險（c部分）。此外，繪製了比平均暴露LDL高50%和LDL水平低於平均水平或LDL水平分別比平均水平低25%和50%的圖。使用英國110萬男性和120萬女性的全科醫生資料估計了歐洲裔男性和女性發生重大CVE的累積終生風險。
相反，那些LDL-C水平低於平均水平的人在以後的生活中會經歷CVE，並且在所有年齡段的斑塊負擔和相應的CVE風險都低於血漿LDL-C平均水平的個體。對於具有平均LDL-C水平的個體，在整個成年期保持降低25%的LDL-C或約2.5~2.7 mmol/l（97~104 mg/dl）的LDL-C水平，可將LDL的累積終生暴露量減少50個斑塊年（mmol/l），將CVE發生的年齡推遲約12.5年，並將ASCVD事件的終生風險降低一半以上。在整個成年期保持降低50%的LDL-C水平或約1.6~1.8 mmol/l（60~70 mg/dl）的LDL-C水平，可將LDL的累積終生暴露量減少100個斑塊年（mmol/l），並將CVE發生的年齡推遲約25年，從而使ASCVD事件的終生風險非常低（圖2）。
值得注意的是，對於LDL的累積暴露或由此產生的累積斑塊負荷的大小，沒有固定的閾值，超過這個閾值，心血管事件（CVE）事件就會開始增加。相反，當存在動脈壁不可逆損傷的其他“風險誘導”原因時，CVE可能會在LDL累積暴露水平較低時發生（圖3）。例如，收縮壓（SBP）水平升高會促進LDL顆粒的轉胞作用增加和平滑肌細胞增殖增加，從而導致更多的蛋白多糖合成，將LDL顆粒捕獲在脆弱的分支點[111]。此外，升高SBP可以增加動脈粥樣硬化斑塊的剪下應力，從而增加斑塊侵蝕和破裂的可能性。因此，與SBP水平較低的個體相比，SBP水平較高的個體在相同的LDL累積暴露下ACVE的發生率較高，並在較低的累積暴露水平下開始經歷ACVE。
圖3 動脈壁損傷的其他原因對LDL累積暴露閾值的影響。
注：繪製了30-80歲男性主要CVE的累積終生風險，以及每個年齡段相應的平均人群水平累積LDL暴露量，包括患有或沒有高血壓的男性（a部分）、患有或沒有2型糖尿病的男性（b部分）、吸菸或非吸菸的男性（c部分）以及沒有高血壓或2型糖尿病不吸菸的男性（d部分）。這些圖表表明，與沒有這些暴露的個體相比，暴露於其他動脈壁損傷原因的個體在較早的年齡就開始經歷重大CVE（因此累積暴露於LDL的閾值較低），並且在所有累積暴露於低密度脂蛋白的水平上都有更高的CVE風險。根據英國生物銀行登記的200000名歐洲裔男性的資料，估計了按不同暴露程度分層的主要CVE的累積終生風險。
同樣，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者在LDL累積暴露的各個水平上發生ACVE的風險都要高出2~3倍，並且在累積暴露水平低得多的情況下開始經歷ACVE[112-113]。這種風險的增加可以用以下觀察結果來解釋，即糖尿病患者的冠狀動脈通常會瀰漫性狹窄，由於長期暴露於糖紊亂導致動脈壁損傷，冠狀動脈會發生不良重塑[114]。即使是對相對較低的LDL累積暴露的小累積斑塊負荷，也會促進這些不利重塑的動脈的管腔狹窄。因此，與非糖尿病患者相同的LDL累積暴露相比，這些小動脈中破裂斑塊上的血栓更有可能阻塞血流，導致糖尿病患者發生ACVE的風險更高。
綜上所述，這些發現表明，CVE開始發生的累積LDL暴露閾值取決於累積斑塊負荷的大小和動脈承受斑塊負荷的能力。在沒有血壓升高、血糖異常或吸菸引起的動脈壁損傷的情況下，ASCVD事件的終生風險在累積暴露於LDL 150斑塊年（mmol/l）後才達到1%，在200 mmol/l後才達到5%（圖3）。透過在整個成年期將LDL-C水平維持在約2.5~2.6 mmol/l（95~100 mg/dl）的適度較低水平，可以實現LDL的累積暴露水平。
LDL累積暴露與冠狀動脈鈣化（CAC）之間的關係。累積LDL暴露量可用於估計累積斑塊負荷的大小，跟蹤斑塊進展率，並估計任何年齡段發生ACVE的累積終生風險。估算斑塊負荷和ASCVD事件相應風險的另一種方法是測量CAC[57-60]。繪製每個年齡段LDL累積暴露量與相應CAC評分中位數的關係圖，可以估計冠狀動脈斑塊隨時間累積時鈣化發生的時間[45-47,57-60]（圖4）。在具有平均LDL-C水平和典型LDL-C暴露軌跡的男性中，CAC在53歲時累積暴露於LDL 150斑塊年（mmol/l）後變為非零。然而，到目前為止，主要冠狀動脈事件的累積終生風險為2.5%。同樣，在累積暴露於LDL 175斑塊年（mmol/l）後，CAC評分達到20，此時主要冠狀動脈事件的累積終生風險為5%（圖4）。累積LDL暴露約210斑塊年（mmol/l）後，CAC評分達到100，此時主要冠狀動脈事件的累積終生風險為10%。
總之，這些觀察結果表明，CAC是動脈粥樣硬化相對較晚的表現，這與CAC代表經過鈣化癒合的破壞性動脈粥樣硬化斑塊的位置概念是一致的[115]。非侵入性成像可以檢測到的CAC被認為主要發生在破壞較大的動脈粥樣硬化斑塊的癒合過程中。因此，降低LDL-C水平以減緩動脈粥樣硬化的進展並降低動脈粥樣硬化事件的終生風險，必須在CAC評分變為非零之前就開始。因此，CAC成像的最佳作用可能不是用於指導LDL-C降低以預防ASCVD事件，而是確認在特定累積LDL暴露下估計的預期斑塊負荷，或者在累積LDL和CAC暴露的百分位數不一致時重新校準個體對LDL顆粒捕獲的脆弱性。
圖4 按LDL累積暴露水平劃分的CAC評分中位數和CVE終生風險
注：繪製了30-80歲歐洲裔男性的冠狀動脈鈣（CAC）評分中位數和LDL平均累積暴露量。還顯示了CAC中位數、LDL累積暴露量和年齡每種組合下主要CVE的相應累積終生風險。該圖顯示，在男性中，CAC評分在中位年齡53歲時變為非零，此時累積了150個斑塊年（mmol/l）的LDL暴露，主要冠狀動脈事件的累積終生風險為2.5%。CAC評分中位數在大約205斑塊年（mmol/l）後超過2.5%,65歲時累積暴露的主要冠狀動脈事件終身風險（%），此時主要冠狀動脈活動的累積終身風險已經超過10%。男性CAC水平中位數是透過結合多項研究的資料估算的，這些研究報告了歐洲不同年齡組人群的CAC水平中值57-60。主要CVE的累積終生風險是使用英國110萬男性的全科醫生資料估算的。CAC值以亨斯菲爾德單位（HU）的Agatston分數表示。
總的來說，證據表明，預防ACVE的最有效方法可能是專注於維持低水平的LDL-C，透過減少LDL的累積暴露來減緩動脈粥樣硬化的進展，同時保護動脈壁免受其他不可逆損傷的原因，包括高血壓、糖尿病和吸菸。事實上，我們知道這一策略將大大降低ASCVD的終生風險，因為個體“天生隨機”接受遺傳變異組合，分別將LDL-C和SBP水平的終生暴露量降低1 mmol/l和10 mmHg，相應地，與普通人群相比，一生中主要冠狀動脈事件的風險降低了80%，心血管疾病的終生風險降低了67%，死亡和80歲以下全因死亡的終生風險降低了33%[116]。孟德爾隨機化分析的結果得到了現實世界證據的支援。20世紀70年代，芬蘭開始了一項公共衛生運動，透過減少飽和脂肪和醃肉類食物的攝入，將心血管疾病的發病率和死亡率降至最低。經過40多年的隨訪，平均LDL-C水平降低了約1 mmol/l，平均SBP水平降低了約7 mmHg，從而使ASCVD事件的發生率降低了80%[116-119]。在此隨訪期間觀察到的CVE減少的幅度幾乎與根據孟德爾分析結果實現的LDL-C和SBP水平長期聯合降低的預期完全一致[116]。
事實上，這項芬蘭研究的結果與南美Tsimané等[77]的研究結果一致，他們一生中保持約2.0~2.4 mmol/l（75~90 mg/dl）的低迴圈LDL-C水平，高血壓、糖尿病和吸菸率非常低。因此，Tsimané等的平均終生累積LDL暴露量非常低，約為150斑塊年（mmol/l），CAC非常低，ACVE的相應終生風險非常低，為1%。這些觀察結果補充了大量證據，表明在一生中保持低水平的LDL並保護動脈壁免受其他損傷原因的影響，可以減緩動脈粥樣硬化的進展，降低ASCVD事件的終生風險。
儘管維持低水平的LDL-C以減少對LDL的累積暴露可以大大降低ASCVD事件的終生風險，但一些挑戰限制了這種預防策略的實用性。首先，降低血漿LDL-C的最佳時間和強度，以減少LDL的累積暴露，從而減緩動脈粥樣硬化的進展並降低ASCVD的終生風險，目前尚不清楚。孟德爾隨機化研究資料僅提供了透過在一生中保持較低LDL-C水平可以實現的獲益估計，而隨機臨床試驗資料只提供了在動脈粥樣硬化已經進展後從生命後期開始降低LDL-C幾年可以實現的獲益估計[120]。因此，從出生後的任何時候開始並維持較低的LDL暴露閾值的預期臨床益處的大小尚不清楚。
為了解決這個問題，設計了新一代的深度學習和機器學習演算法，以離散的暴露時間單位對LDL的生物因果效應進行編碼，以考慮任何時間點累積的斑塊負荷為條件。對累積暴露於LDL的因果效應的量化有助於準確估計從任何年齡開始並持續任何時間降低LDL-C水平的益處（圖5）。所有證據表明，與在生命後期開始更積極的LDL-C降低相比，在生命早期開始適度降低LDL-C會導致LDL的累積暴露量降低，從而降低所有年齡段CVE的終生風險。因此，在降低ASCVD事件風險方面，接觸較低LDL的持續時間可能比LDL降低的幅度更重要。這一發現支援了這樣一種觀點，即在接受LDL-C增強幹預時發生ACVE的殘餘風險可能是由於治療開始前形成的累積斑塊負擔造成的ASCVD事件的風險，最小化動脈粥樣硬化事件的殘餘風險可能是在生命早期開始並維持LDL-C水平的適度持續降低，同時保護動脈壁免受其他損傷原因的影響，包括血壓升高、糖尿病和吸菸，以最大限度地提高動脈耐受隨時間累積的斑塊負荷的能力[19]。
除了確定降低血漿LDL-C的最佳時間和強度以最大限度地降低心血管風險的挑戰外，還需要採取策略來提高對長期降低LDL-C水平所需的任何飲食或治療的依從性。鑑於這些干預措施的臨床益處取決於低LDL-C水平暴露的程度和持續時間，藥物或飲食依從性差將大大降低這一策略的有效性。為了解決這個問題，目前正在開發幾種不同型別的干預措施，旨在透過降低LDL和其他含APOB脂蛋白的迴圈濃度的途徑，持續、長期地降低LDL-C水平，從而從根本上確保依從性，提高減少LDL累積終生暴露的實用性。
圖5 LDL-C降低的時間和強度對LDL累積終生暴露和主要動脈粥樣硬化心血管事件累積終生風險的影響。
注：繪製了30-80歲男性主要心血管事件的累積終生風險以及相應的平均人群水平累積LDL暴露量。a. 從30、40、50或60歲開始將LDL-C水平降低36%對累積LDL暴露和相應的主要動脈粥樣硬化心血管事件終身風險的臨床益處的估計。b.從40歲開始將LDL-C水平降低36%與從55歲開始將LDL水平降低50%在累積LDL暴露和相應的重大心血管事件終身風險方面的臨床益處估計。該圖顯示，隨著LDL-C降低開始的每十年提前，LDL-C水平降低的風險比例應逐步增加，並且與生命後期開始的更積極的LDL-C下降相比，更早開始的更溫和的LDL-C降低應導致所有年齡段的LDL累積暴露量降低，動脈粥樣硬化心血管事件的相應終生風險降低。根據英國110萬男性的全科醫學資料估計了主要心血管事件的累積終生風險。
其中一種靶向PCSK9基因的小干擾RNA可用於降低LDL-C水平[122-126]。在隨機三聯試驗中，這種小干擾RNA已被證明可以安全地使LDL-C水平在每年注射1次後平均降低36%[127-128]。安全療法的可用性可以持續降低LDL-C，每年注射一次以確保依從性，這提供了一種潛在的“疫苗樣”策略，透過減緩動脈粥樣硬化的進展來預防ASCVD[19]。
如上所述，LDL對ASCVD風險的影響取決於暴露的程度和持續時間[10]。暴露於血漿LDL-C水平的程度決定了有多少LDL顆粒流過內皮屏障，在那裡它們可以被困在動脈壁內，從而決定斑塊進展的速度。暴露時間決定了LDL的累積暴露量和累積斑塊負荷的大小。動脈粥樣硬化斑塊破裂後發生急性ASCVD事件的風險與個體對LDL的累積暴露量和相應的累積斑塊負荷大小成正比。然而，CVE開始發生的累積暴露閾值和相應的累積斑塊負荷大小取決於暴露於其他動脈壁損傷原因，這些原因會降低動脈承受累積斑塊負荷的能力。因此，每個人都有一個獨特的“個人斑塊閾值”來發展ASCVD事件，這是由他們累積暴露於LDL和其他動脈壁損傷原因（如血壓升高、糖尿病或吸菸）決定的。
累積暴露於LDL可作為一種治療手段，透過滴定每個人所需的LDL-C水平的降低來減緩斑塊負荷的累積，使其低於個人斑塊閾值，從而實現個性化預防。然而，降低LDL累積暴露的臨床益處取決於降低LDL（和其他含APOB的脂蛋白）的幅度、持續時間和時機[10,20,85,86]。對於在生命後期才開始降低LDL水平，且動脈壁內已積聚較多動脈粥樣硬化斑塊的患者，應需要進行更積極的LDL降低來減緩斑塊進展，以使他們的累積LDL暴露量和由此產生的累積斑塊負荷大小低於個人斑塊閾值。
長期以來，透過降低LDL-C水平來預防ASCVD的概念一直被認為具有副作用[129]。人群中絕大多數CVE發生在LDL-C水平平均的個體中，這些個體被認為具有低至中等的短期ACVE風險，LDL-C明顯升高的個體或被認為具有高CVE風險的個體。與這一觀察結果一致，透過適度降低人群的平均LDL-C水平，而不是專注於在少數風險最高的人群中積極降低LDL-C，可以預防CVE的最大數量。值得注意的是，這一戰略的矛盾之處在於，透過降低適度的平均LDL-C水平對人口中的每個個體成員只產生很小的益處。
這一悖論可以透過滴定人群中每個人所需的LDL-C降低強度來解決，以實現ASCVD的相同目標絕對累積終身風險。每個人所需的LDL-C降低強度將取決於他們對LDL的累積暴露和對動脈壁損傷其他原因的暴露。因此，暴露於更多動脈壁損傷原因的個體將需要更積極的LDL-C降低，以減少他們對LDL的累積暴露。透過減少LDL的累積暴露來個性化預防ASCVD的策略解決了預防悖論，最大限度地提高了人群中預防ASCVD事件的數量，同時確保人群中的每個人都能獲得相同的絕對臨床益處。
減少LDL累積暴露以更有效地預防ASCVD的概念開始被納入全球眾多臨床實踐指南。事實上，關於血脂異常管理的所有主要臨床指南的最新版本明確支援累積暴露假說，指出LDL對ASCVD風險的因果關係取決於LDL的暴露程度和持續時間[130-133]。然而，這些相同的指南建議降低LDL-C水平，以預防ASCVD風險，僅適用於未來10年內發生ACVE的高風險人群。不幸的是，這一建議忽略了動脈粥樣硬化如何發展的生物學原理，並鼓勵等待個體在開始LDL-C增強治療之前，在未來幾年內發展出足夠大的動脈粥樣硬化斑塊負擔，從而被認為是ACVE高風險。
然而，世界心臟聯合會與世界衛生組織合作，釋出了世界心臟聯合國2022膽固醇路線圖[134]。這份前瞻性檔案拒絕了當前的正規化，而是建議關注如何透過減少LDL的累積暴露來減緩動脈粥樣硬化的進展，從而更有效地預防ASCVD，理想情況下，從生命早期開始適度持續降低LDL-C水平[134]。該路線圖認為，LDL累積暴露策略對於建立更公平和可持續的醫療保健系統是必要的，這些系統側重於預防疾病，而不是在疾病發展後治療疾病。這些方法尤其適用於低收入和中等收入國家，這些國家無法在開始治療之前等待ASCVD事件發生，而指南推薦的第二代和第三代療法的組合越來越難以負擔，以預防複發性CVE[132-133]。歐洲和中東國家目前正在制定類似的臨床實踐指南和健康政策，重點是透過減少LDL的累積暴露來預防ASCVD。
設計一種個性化新預防策略的隨機試驗，要求臨床醫生確定個體所需的LDL-C水平的降低，以實現ASCVD事件的低終生風險，這面臨著許多挑戰。例如，需要使用合理的短期隨機試驗來測試這種策略的有效性，以確定減少LDL的累積暴露是否會在更長的時間內導致CVE的預期下降。透過以離散的暴露時間單位量化LDL的因果效應，可以克服這一挑戰，這取決於之前的累積暴露，並考慮到每個人已經形成的累積斑塊負擔[120,135-136]。如上所述，降低LDL水平的臨床益處隨著暴露時間的增加而增加[10,11,17-20]。事實上，在隨機三聯試驗的每一年隨訪中，LDL降低每增加一年的增量益處都可以精確量化[85,86]。LDL降低治療的最初益處可能歸因於LDL-C迴圈濃度的突然降低，這減少了LDL進入動脈壁的通量，從而在一定程度上穩定了斑塊。此後，在隨後的每一年隨訪中，每單位LDL減少的CVE風險應逐漸降低，這可能是由於動脈粥樣硬化斑塊進展的減緩[135-137]。最終，每單位LDL減少的風險比例降低應接近漸近線，因為被困在動脈壁內的LDL顆粒的增量減少，以及在任何時間間隔記憶體在的脂質，在累積的斑塊負荷中所佔的比例越來越小。
LDL降低程度帶來的臨床益處與暴露時間之間的這種關係為隨機試驗和孟德爾隨機化研究中觀察到的LDL-C水平每毫摩爾每升降低的風險比例降低的差異提供了生物學解釋[10,18]。基於對治療性降低LDL-C水平的觀察到的益處的理解，在離散的暴露時間單位內準確量化LDL的因果效應，有助於在短期隨機試驗中直接評估降低LDL累積暴露的長期益處。該試驗將定期測量被比較組之間LDL-C水平的絕對差異，並報告每個時間點每斑塊年主要CVE的減少（mmol/l），LDL累積暴露量的減少。如果在每個時間點觀察到的每mmol/l 的LDL累積暴露量減少的事件比例減少與整個試驗期間每個月隨訪期間觀察到的事件比例增加一致，那麼一個合理的假設是，基於LDL在離散暴露時間單位中的偶然效應，LDL累積暴露的長期減少的益處將隨著時間的推移繼續遵循預期的軌跡。事實上，一項直接測試這種個性化預防策略的大型、叢集隨機、自適應、現實世界實施試驗目前正處於規劃階段。
透過減少終身累積LDL暴露來減緩動脈粥樣硬化的進展來預防ASCVD也帶來了資金問題。政策制定者和醫療保健資助者通常不願意投資於預防策略，因為這種方法的好處需要幾十年的干預。然而，以離散的暴露時間單位準確量化累積暴露於LDL的因果關係，可以捕捉到這種預防方法的臨床和經濟價值，從而有助於建立預防ASCVD的投資案例。儘管幾項研究報告稱，使用他汀類藥物降低LDL-C水平對於ASCVD事件的一級預防具有成本效益[138-140]，但這些分析假設降脂試驗中觀察到的風險降低隨著時間的推移保持不變。然而，鑑於大量證據表明降低LDL水平的益處隨著時間的推移，這些分析大大低估了長期降低LDL以預防ASCVD事件的成本效益。
在這些分析中，隨著時間的推移，降低LDL水平的益處越來越大，這大大提高了估計的成本效益比，從而提高了長期降低LDL以預防ASCVD的估計成本效益[141]。然而，這一改善可能不足以說服政策制定者為預防投資，因為醫療保健支付者仍需為預防計劃提供資金。另一方面，以離散的暴露時間單位量化LDL累積暴露的因果關係，可用於設計新的金融工具，利用私人風險資本為預防計劃提供資金[142-144]。以離散的暴露時間單位準確量化LDL的因果效應意味著，在任何時間段內LDL累積暴露的減少都可以可靠地轉化為預防CVE的預期數量，進而可以可靠地轉換為預防這些事件所節省的醫療成本的估計。測量所實現的減少量沒有ASCVD或家族性高膽固醇血癥病史的30~80歲男性和女性（n=250 000）按全科醫生實踐1:1隨機分組，定期觀察累積LDL暴露的常規護理和ASCVD事件的相應減少量，並將其與累積LDL暴露和CVE數量的預期減少量進行比較，提供了一種客觀的方法來評估在實施預防計劃期間是否達到了里程碑。透過關注易於量化的LDL累積暴露指標，這些資訊可用於隨著時間的推移迭代地提高預防計劃的成功率。透過只為取得的成果付費，可以設計金融工具來調整各方的激勵措施，以最大限度地減少LDL的累積暴露，從而預防最多的CVE，同時透過提供私人風險資本作為資金來源，最大限度地降低醫療保健支付者的投資風險[142-144]。
未來需要在幾個研究領域來進一步瞭解累積暴露於LDL對ASCVD發生的生物學影響。例如，確定LDL顆粒在動脈壁內捕獲的脆弱性增加的原因將改善對LDL引起的風險增加的估計，以及降低每個人LDL-C水平的預期益處。此外，識別斑塊負荷和進展的生物標誌物特徵將有助於更準確地估計每個人累積暴露於LDL引起的累積斑塊負荷。最後，開發數字基礎設施來縱向監測LDL（和其他可改變的疾病原因）的累積暴露，將透過在正確的時間為正確的人確定正確的干預措施來提供個性化的健康指導，以預防ASCVD。
ASCVD是由動脈壁內含膽固醇的LDL顆粒的漸進性沉積引起的。隨著時間的推移，將LDL-C水平相加以計算LDL的累積暴露量，可以建立一個獨特的生物標誌物，用於估計累積斑塊負荷的大小，跟蹤斑塊進展的速度，並估計在任何時間點發生急性ASCVD事件的絕對風險。減少LDL的累積暴露透過減緩動脈粥樣硬化的進展來降低ASCVD事件的終生風險。降低LDL的臨床益處取決於LDL降低的幅度、持續時間和時機。使用新型注射療法可以長期減少LDL的累積暴露，這種療法可以透過不頻繁的注射產生持續的LDL降低。編碼生物因果關係的新一代人工智慧演算法可以準確地估計從任何年齡開始並持續任何時間降低LDL-C水平的益處，並可用於確定每個人個性化預防ASCVD所需的LDL累積暴露量的減少程度。在離散時間單位內量化LDL累積暴露對動脈粥樣硬化風險的因果關係，可以設計新的隨機試驗，在短期試驗中評估長期益處，並設計新的金融工具，為心血管疾病預防計劃提供資金。綜上所述，LDL累積暴露假說可以作為預防ASCVD的組織原則。
專家簡介
鄭剛 教授
•現任泰達國際心血管病醫院特聘專家，濟興醫院副院長
•中國高血壓聯盟理事，中國心力衰竭學會委員，中國老年醫學會高血壓分會天津工作組副組長、中國醫療保健國際交流促進會高血壓分會委員。天津醫學會心血管病專業委員會委員，天津醫學會老年病專業委員會常委。天津市醫師協會高血壓專業委員會常委，天津市醫師協會老年病專業委員會委員，天津市醫師協會心力衰竭專業委員，天津市醫師協會心血管內科醫師分會雙心專業委員會委員。天津市心臟學會理事、天津市心律學會第一屆委員會委員，天津市房顫中心聯盟常委。天津市醫藥學專家協會第一屆心血管專業委員會委員，天津市藥理學會臨床心血管藥理專業委員會常委。天津市中西醫結合學會心血管疾病專業委員會常委
•《中華老年心腦血管病雜誌》編委，《中華臨床 醫師雜誌》（電子版）特邀審稿專家，《中華診斷學電子雜誌》審稿專家，《華夏醫學》雜誌副主編，《中國心血管雜誌》常務編委，《中國心血管病研究》雜誌第四屆編委，《世界臨床藥物》雜誌編委、《醫學綜述》雜誌會編委、《中國醫藥導報》雜誌編委、《中國現代醫生》雜誌編委、《心血管外科雜誌（電子版）》審稿專家
•本人在專業期刊和心血管網發表文章948篇其中第一作者759篇，參加著書11部
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