動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）一級預防的膽固醇管理邊界正經歷顛覆性變革——LDL-C是否“越低越好”？如何平衡極低目標值與潛在風險？在第十八屆東方心臟病學會議（OCC 2024）暨世界心臟病學大會（WCC）上，解放軍總醫院第二醫學中心葉平教授針對“ASCVD一級預防：LDL-C低一些更好”這一問題分享了見解。
ASCVD的一級預防中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的管理策略已從“達標即可”逐步轉向“越低越好”。他汀類藥物作為基石治療，多項關鍵研究證實LDL-C水平與心血管風險呈劑量依賴性負相關。
早期的WOSCOPS研究在高膽固醇血癥人群中證實，普伐他汀透過降低LDL-C 26%可減少31%的心血管事件。隨後研究擴充套件至代謝性疾病及中高危人群，CARDS、ASCOT-LLA及HOPE-3研究分別聚焦糖尿病、高血壓合併多重危險因素及中危群體（基線LDL-C 3.0-3.4 mmol/L），發現即使基線LDL-C未顯著升高，將其降至2.1-2.3 mmol/L仍可降低24%-37%事件風險，提示更廣泛的人群可從強化降脂治療中獲益。
SHARP研究進一步突破，在慢性腎臟病患者中，他汀聯合依折麥布將LDL-C降至1.9 mmol/L， 主要動脈粥樣硬化事件減少17%，證實聯合治療對特殊高危人群的有效性。而JUPITER研究開創性探索了炎症標誌物指導策略，在LDL-C正常但CRP升高的患者中，瑞舒伐他汀治療1.9年，LDL-C降至1.4 mmol/L，心血管事件減少44%。
綜合來看，這些發現共同支援“LDL-C低一些更好”的理論框架，為指南推薦更嚴格降脂目標提供了核心循證依據。
心血管代謝領域的重要理論"LDL-C累積暴露量假說"透過數學模型證明，個體LDL-C累積暴露量（LDL-C水平與年齡的乘積）與ASCVD風險呈顯著的相關性，當累積暴露量達到8000 mg/dL·year時，心肌梗死風險明顯升高。
Eugene Braunwald教授指出，降低LDL-C累積暴露量可能透過延緩斑塊脂質核心進展，使動脈粥樣硬化性疾病延遲至100歲後發生，這為一級預防的早期強化干預提供了病理生理學依據。
近年來，全球指南基於循證證據逐步下調ASCVD一級預防的LDL-C目標值，體現了風險分層精細化趨勢（圖1）。中國指南對高危人群（如糖尿病）的LDL-C目標從<2.6 mmol/L逐步調整至<1.4 mmol/L。歐洲指南將“極高危”擴充套件至部分一級預防人群（如家族性高膽固醇血癥合併危險因素），強調更低目標與更大降幅。
圖1 國內外指南對ASCVD一級預防降脂目標的推薦
在ASCVD一級預防中，關於LDL-C目標值的探討需綜合循證醫學、生理學及風險效益比等多維度考量。現行指南建議普通人群目標值為<2.6mmol/L，極高危人群<1.8mmol/L。儘管有研究提出將LDL-C降至＜30mg/dL（0.78mmol/L）的可能性，但目前證據主要基於二級預防的亞組分析。僅一項研究（JUPITER）為ASCVD一級預防，未分析心血管獲益情況，但報告了新發糖尿病、肝膽功能異常等不良事件風險增加。因此，設定極低的LDL-C目標需要平衡心血管獲益和可能的副作用。
基於哥本哈根嬰兒心臟研究資料庫的資料，臍帶血及新生兒的LDL-C水平約為30mg/dL，而在出生後逐步增加，14個月時升高至80 mg/dL左右。提示不能簡單地將新生兒的極低LDL-C水平直接外推至成人一級預防。
趙冬教授團隊開展的中國人群流行病學研究顯示，基線LDL-C水平越低，20年ASCVD風險就越低，基線LDL-C<40mg/dL的參與者ASCVD風險最低。值得注意的是，當LDL-C<70 mg/dL時，收縮壓未控制（≥140 mmHg）人群的出血性卒中風險增加。70-99mg/dL可能是理想的一級預防LDL-C目標。
一級預防與二級預防同樣LDL-C降幅帶來的心血管獲益明顯不同。2016年JAMA發表的一項薈萃分析結果顯示，二級預防LDL-C每降低1 mmol/L，事件發生率降低4.6%；而一級預防LDL-C每降低1 mmol/L，事件發生率僅降低1.5%。此外，一級預防設定更低目標值的費用效益比來說也是一個值得商榷的問題。
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在ASCVD一級預防中，降低LDL-C水平可顯著降低ASCVD發病風險，對於心血管風險極高危人群（如糖尿病合併多重心血管危險因素）需參照二級預防的嚴格目標（即二級預防的極高危）；
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LDL-C更低的安全下限應以不顯著增加非ASCVD健康風險（如出血事件、代謝異常）為界，並同步開展藥物經濟學評估（成本-效益平衡）；
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當前亟需大規模循證依據明確一級預防中LDL-C的最佳閾值，以建立安全性為前提、風險分層為導向的個體化降脂策略。
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