作者：李奕騫/如煙
來源：雙鴨山科研小黑屋
LDL-C是什麼？
通常我們所說的血脂是血清中的膽固醇、甘油三酯（TG）和類脂（如磷脂）等的總稱，然而血脂不溶於水，必須與特殊的蛋白質，即載脂蛋白（Apo），結合形成脂蛋白才能溶於血液，被運輸至組織進行代謝。低密度脂蛋白（LDL）就是其中一種脂蛋白。
表1 脂蛋白的物理及生物學特性和功能
與臨中床疾病密切相關的血脂主要是膽固醇和TG，而LDL顆粒中約含50%的膽固醇，是血液膽固醇含量最多的脂蛋白，目前研究已證實LDL-C在動脈粥樣硬化的發生和發展中起著核心作用。
大規模臨床試驗和觀察性研究已明確，降LDL-C治療是心血管疾病一級和二級預防的基石。指南建議，急性冠脈綜合徵患者無論初始LDL-C水平如何，都應儘早開始強化降脂治療。
對於動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）高危或中危患者（圖1），LDL-C建議下降至1.8mmol/L以下，更有研究表明LDL-C水平低於1.4mmol/L甚至1.0mmol/L以下時仍能進一步獲益。
圖1 中國成人ASCVD總體發病風險評估流程圖
對於ASCVD患者，儘早降脂治療早已形成共識；但是對於ASCVD風險較低的人群而言呢？LDL-C也是越低越好嗎？
《英國醫學雜誌》（2020，IF:30.223）刊登的一篇題為“Association between low density lipoprotein and all cause and cause specific mortality in Denmark: prospective cohort study”的文章也許能給予我們啟示。
該研究中，研究者將“Copenhagen General Population Study”佇列中的108 243受訪者納入研究，受訪者為20-100歲的普通人群，在經過0-15年（中位隨訪年限9.4年）的隨訪後，統計受訪者全因死亡率。
結果在隨訪期間，有11376名受訪者死亡，中位年齡為81歲。
表2 108243名受訪者基線資料
整體而言，LDL-C的水平與全因死亡率之間存在著“U”型關係，較高或較低的LDL-C水平均與受訪者死亡率上升相關。尤其是在此前未接受降脂治療的人群中，低水平LDL-C下死亡發生風險上升得更明顯（見圖2）。
圖2
經過對年齡、性別、是否吸菸及其吸菸年數、患有基礎疾病情況等諸多混雜變數校正後，仍可發現較低或較高水平的LDL-C下有著更高的風險比（見圖3）。
圖3
從死亡原因上來看，無論是心血管疾病、腫瘤或是其他原因導致的死亡，與LDL-C水平之間都存在“U”型關係。尤其是由腫瘤導致的死亡，在低LDL-C水平下的風險比升高更加明顯。
圖4
對於心血管疾病而言，非致死性心肌梗死的心血管病死亡率與總體的心血管病死亡率相似，呈現出“U”型趨勢。
有趣的是，LDL-C水平較低時致死性心衰的發生風險顯著升高，而致死性心肌梗死風險卻相對較低，提示存在其他心衰誘因。
與此同時，低LDL-C水平時致死性腦卒中的發生風險也升高，這也與另一項研究中的LDL-C水平與出血性腦卒中呈負相關的結果一致，即過低的LDL-C水平伴隨著腦出血風險的增加。
圖5
圖4
對於正在接受降脂治療的ASCVD患者，低水平的LDL-C與全因死亡、癌症和其他死亡風險增加之間的關聯弱於未接受降脂治療的個體，LDL-C水平的任何增加都與心肌梗死發生風險增加有關，這也證明了降脂治療對於ASCVD高風險的患者帶來的收益。
對於ASCVD風險較低的人群，LDL-C水平並非越低越好。當LDL – C濃度為3.6 mmol / L ( 140 mg / dL )左右時，全因死亡風險最低（見圖2），這意味著在這部分人群中，LDL – C水平在這個值附近並不一定是危險的，甚至可能是相對健康的。
令人以外的是，當LDL-C過低時，可以觀察到腫瘤、腦卒中等發生風險升高，這表明，過低的LDL-C水平可能與相關疾病的發生相關。因此，在關注心血管健康的同時，我們還要綜合考慮全身健康。
對於ASCVD中高風險人群，情況則完全不同。該項研究表明任何水平的LDL-C升高都會增加心肌梗死的發生風險。
因此，對於這部分人群，維持LDL-C在較低水平（低於1.8mmol/L或1.4mmol/L）的獲益遠大於潛在風險，強化降脂治療仍是重中之重。
LDL-C管理需“因人而異”。
綜上所述，LDL-C的管理並非“一刀切”。
對於低風險人群，LDL-C越低並不等於越健康，低水平LDL-C與腫瘤等疾病的發生風險增加顯著相關，盲目降脂不可取，維持適當水平更利於健康；
對於中高風險人群，強化降脂治療仍是重要治療措施，維持較低水平的LDL-C（＜1.8mmol/L）將有更多獲益。
此外，受限於研究方法，該項研究未能具體闡明LDL-C水平與死亡率之間的因果關係，相關作用機制仍需進一步探討，其他人群佇列是否能獲得相似結果也需要未來更多的驗證。
參考文獻：
1.王增武,劉靜,李建軍,等.中國血脂管理指南（2023年）[J].中國迴圈雜誌,2023,38(03):237-271.
2.Marston, N. A. et al. Predicting Benefit From Evolocumab Therapy in Patients With Atherosclerotic Disease Using a Genetic Risk Score: Results From the FOURIER Trial. Circulation 141, 616–623 (2020).
3.Johannesen, C. D. L., Langsted, A., Mortensen, M. B. & Nordestgaard, B. G. Association between low density lipoprotein and all cause and cause specific mortality in Denmark: prospective cohort study. BMJ m4266 (2020) doi:10.1136/bmj.m4266.
4.Liu, H. Efficacy and safety of low levels of low-density lipoprotein cholesterol: trans-ancestry linear and non-linear Mendelian randomization analyses. doi:10.1093/eurjpc/zwad111.
小黑屋作者簡介
李奕騫/如煙
中山大學附屬第一醫院心血管內科研究生在讀，主要圍繞代謝性心血管疾病相關方面開展研究