當地時間3月29日，第74屆美國心臟病學會科學年會（ACC.25）在美國芝加哥盛大開幕。在最新突破性臨床試驗（Late-Breaking Clinical Trials，LBCTS）專場上，4項血栓與出血相關重磅研究結果釋出，為抗栓治療、止血管理及藥物逆轉等領域提供了新的循證依據。
研究亮點搶先看
➤API-CAT試驗顯示，對於已完成至少6個月抗凝治療的癌症相關靜脈血栓栓塞（VTE）患者，延長使用低劑量阿哌沙班（2.5 mg bid）在預防VTE復發方面不劣於全劑量（5 mg bid），同時顯著降低臨床相關出血風險。
➤在心肌梗死後發生左心室血栓患者中，與華法林相比，利伐沙班在三個月隨訪時表現出與華法林相似的療效和安全性，溶解率均超過95%。這些研究結果支援利伐沙班作為華法林的可行替代方案（非劣效）。
➤與隨機接受冰凍血漿治療的患者相比，隨機接受四因子凝血酶原複合物濃縮物（PCC）治療的患者在止血所需的干預措施顯著減少，失血量更少，輸血量更少，手術併發症也更少。這些可能結果支援在心臟手術出血管理中優先使用PCC而非冷凍血漿。
➤REVERSE-IT研究顯示，Bentracimab能夠安全且有效地逆轉替格瑞洛的抗血小板作用。在手術患者和大出血患者中，止血成功率均較高。
ღ研究背景&目的
VTE是癌症及其治療過程中常見的併發症，也是癌症患者中僅次於癌症本身的第二大死亡原因。相較於普通人群，癌症患者復發血栓、嚴重出血和死亡的發生率更高。對於癌症合併VTE患者，現行的國際指南建議至少進行6個月抗凝治療，並在癌症活動期或抗癌治療期間持續用藥。然而，相關研究表明，長期全劑量抗凝治療雖可降低VTE復發風險，但可能增加出血風險。目前，抗凝治療6個月後預防VTE復發的最佳方法尚不清楚。
API-CAT試驗的目的是評估在已完成至少6個月抗凝治療的癌症相關VTE患者中，低劑量阿哌沙班在預防VTE復發方面是否與全劑量相當。
ღ研究方法
API-CAT是一項在11個國家和地區的121箇中心開展的國際多中心、隨機、雙盲、非劣效性試驗。研究納入1,766例活動性癌症（65.8%為轉移性）合併VTE的患者，所有患者均已完成至少6個月的抗凝治療。按1:1的比例將患者隨機分配至減劑量組（阿哌沙班2.5 mg bid）和全劑量組（阿哌沙班5 mg bid），治療持續12個月。
研究的主要終點為治療期間任何VTE復發或VTE導致的死亡，非劣效性界值設定為風險比（HR）上限2.0。關鍵次要終點為大出血和任何需要醫療干預的出血事件的複合終點，採用優效性檢驗。
圖1 研究流程
ღ研究結果
研究最終共入組1766例患者，其中低劑量組866例患者，全劑量組900例。兩組患者的基線人口學和臨床特徵基本均衡。患者中位年齡67歲，57%為女性。所有患者均患有活動性癌症（乳腺癌佔22.7%；結直腸癌佔15.3%；前列腺癌佔9.3%；其他癌症佔41.4%）；65.8%的患者為轉移性癌症，81.2%的患者在入組時正在接受同步癌症治療。患者VTE中位病程為8個月，中位治療持續時間為11.8個月（四分位距8.3-12.1個月）。
低劑量組中有18名患者（累積發生率為2.1%）出現VTE復發，全劑量組中有24名患者（累積發生率為2.8%）出現復發（調整後的亞分佈風險比為0.76；95%C 0.41-1.41；非劣效性檢驗P=0.001）。低劑量組中有102名患者（累積發生率為12.1%）發生臨床相關出血，全劑量組中有136名患者（累積發生率為15.6%）發生出血（調整後的亞分佈風險比為0.75；95% CI 0.58-0.97；P=0.03）。低劑量組的死亡率為17.7%，全劑量組的死亡率為19.6%（調整後的風險比為0.96；95% CI 0.86-1.06）。
圖2 主要療效終點
圖3 關鍵次要終點
ღ研究結論
在已完成至少6個月抗凝治療的活動性癌症患者中，低劑量阿哌沙班延長抗凝治療在預防VTE復發方面不劣於全劑量阿哌沙班。與全劑量相比，低劑量方案顯著降低了臨床相關出血併發症的發生率。基於這一循證證據，臨床實踐中可考慮對此類患者採用減劑量阿哌沙班方案進行延長抗凝治療，在保證抗栓療效的同時提高治療安全性。
ღ研究者說
該研究的主要研究者、巴黎西岱大學內科學教授Isabelle Mahé博士在發表時談到，該研究結果說明，低劑量阿哌沙班不僅有效而且比全劑量更安全。並表示這些結果應推動相關指南更新，推薦在這一患者群體中使用低劑量抗凝藥物進行延長治療。
Isabelle Mahé博士提到該研究的侷限性包括：缺乏關於抗凝治療在隨訪12個月後應持續多長時間的建議。此外，由於法國不允許收集患者的種族和民族資料，因此該研究未能提供，關於不同種族和民族群體在有效性或安全性方面可能存在的差異的資訊。此外，腦腫瘤患者被排除在研究之外，因此結果不適用於該患者群體。
此外，Isabelle Mahé博士及其同事計劃根據患者所患癌症型別對研究結果進行後續分析，並探討出血的決定因素。
ღ研究背景&目的
心肌梗死（MI）後左心室血栓（LVT）是一種非常嚴重的併發症。在發生ST段抬高型心肌梗死（STEMI）後的前三個月內，左心室血栓的發生風險最高。左心室血栓一旦形成，脫落風險較高，極易引發動脈栓塞，如腦栓塞等，極大地增加了患者的致殘率和死亡率。
華法林是治療LVT的標準藥物，但患者需要頻繁監測國際標準化比值（INR，為2-3），且許多其他藥物和食物可能與華法林發生相互作用，增加患者發生缺血和出血併發症的風險。利伐沙班是一類較新的直介面服抗凝藥物，相較於華法林，其抗凝效果更可預測，無需要定期進行血液檢查，且與食物相互作用的可能性低於華法林。然而，在急性心肌梗死（AMI）後LVT的治療中，利伐沙班與華法林療效和安全性的直接對比研究相對較少。RIVAWAR試驗的目的是比較利伐沙班與華法林在MI出現LVT患者中的有效性。
ღ研究方法
該研究是一樣開放標籤、單中心、隨機對照研究，共計納入261名首次因AMI住院期間診斷為急性LVT的患者。按2∶1的比例將患者隨機分配接受為期3個月的新型口服抗凝藥（NOAC，利伐沙班20 mg qd）或維生素K拮抗劑（VKA，華法林 目標INR為2-3）治療。研究期間監測血栓栓塞事件和出血併發症。主要終點是在1個月和3個月時透過超聲心動圖評估LVT消退
主要終點是3個月時透過超聲心動圖評估LVT消退。次要終點包括全因死亡、MI、卒中和大出血的發生率。
圖4研究設計
ღ研究結果
共有261名患者被隨機分配至NOAC組（171例）或VKA組（90例），80%為男性（NOAC組77.2% vs. VKA組83.3%），平均年齡分別為54.5±10.8歲和54.5±10.6歲。大多數患者為STEMI（NOAC組91.2% vs. VKA組88.9%），並接受了血管成形術治療（NOAC組84.2% vs. VKA組86.7%）。
表1 患者臨床特徵
嚴重左心室功能障礙（LVEF≤35%）在NOAC組中佔93.6%，在VKA組中佔94.4%。NOAC組在1個月時的LVT溶解率較VKA組更高（20.1% vs. 8.3%，P=0.017），而在3個月時兩組的溶解率相似（NOAC組95.8% vs. VKA組96.6%，P=0.88）。
圖5 主要終點
所有次要終點（包括全因死亡率、卒中及出血事件）的結果在兩組間也基本相當。累計全因死亡率在兩組間相當（NOAC組5.3% vs. VKA組5.6%，P=0.921）。大出血事件在NOAC組中發生率為2.3%，在VKA組中為1.1%（P=0.491），而缺血性卒中發生率分別為NOAC組3% vs. VKA組1.1%（P=0.254）。
圖6 安全性終點
ღ研究結論
在MI後LVT患者中，與華法林相比，利伐沙班在三個月隨訪時表現出與華法林相似的療效，兩組患者中LVT溶解率均超過95%。在死亡、缺血性卒中或大出血方面，未發現利伐沙班存在額外風險。這些研究結果支援利伐沙班作為華法林的可行替代方案（非劣效），其劑量可預測，且無需對MI後LVT患者進行INR監測。
ღ研究者說
本研究的主要研究者Jehangir Ali Shah教授表示：在三個月的隨訪中，利伐沙班在解決LVT事件方面的有效性和安全性與華法林相似。兩組中患者的血栓完全溶解超過95%，且沒有證據表明存在過多的死亡、缺血性卒中或大出血事件。這些研究結果支援將利伐沙班作為華法林的可行替代方案，用於治療MI患者的LVT。
該研究的侷限性包括：其僅在巴基斯坦卡拉奇的一家中心進行，且為“開放標籤”研究，即患者及其臨床醫生均知曉各自接受的治療方案。由於資金不足，隨訪在三個月後結束，無法長期追蹤研究治療停止後左心室血栓的復發情況。
ღ研究背景&目的
過度出血是心臟手術中常見且具有重要預後意義的併發症。對於與凝血因子缺乏相關的出血，冰凍血漿是最常用的治療方法。然而，冰凍血漿用前需要解凍和進行ABO血型匹配，而且其止血效果缺乏充分的臨床資料支援，還可能引發嚴重過敏反應、感染等危及生命的併發症。四因子凝血酶原複合物濃縮物（PCC）是一種源自混合血漿的血液製品，含有特定的凝血因子及其抑制劑，能促進凝血酶生成從而止血，相關研究（樣本量小）表明，其可能是一種合適的替代方案。
該研究的目的是比較PCC與冷凍血漿在接受心臟手術的凝血性出血患者中的療效和安全性。
ღ研究方法
FARES-II（LEX-211）研究是一項多中心、前瞻性、非劣效性隨機對照試驗，在加拿大和美國的12家醫院進行。研究共納入了538例患者，這些患者均為成年（≥18歲）心臟手術患者，且在體外迴圈結束後出現因凝血因子缺乏相關出血，需要進行凝血因子替代治療。患者在使用魚精蛋白後，若出現凝血功能障礙性出血（國際標準化比值 [INR]≥1.5），則按照1:1的比例隨機分組，分別接受PCC（體重≤60 kg患者劑量為1500IU；體重%26gt;60 kg患者劑量為2000IU）或冰凍血漿（體重≤60 kg患者劑量為3U；體重%26gt;60 kg患者劑量為4U）治療。
主要終點為止血反應，即從首次給藥60分鐘至24小時內未進行任何止血干預，則視為止血有效。PCC與冷凍血漿的非劣效性評估採用10%的界值，單側α值為0.025；若證實非劣效性，則進一步進行優效性檢驗。次要研究終點包括異體輸血和不良事件。患者隨訪至術後第30天。
圖7 研究設計
ღ研究結果
研究最終納入420例患者（中位年齡66歲，74%為男性），其中296例（70%）接受了複雜手術。
圖8 患者干預情況
與冷凍血漿組的207名患者相比，PCC組的213名患者表現出更高的止血有效性（166名 [77.9%] vs 125名 [60.4%]；差異為17.6%；95% CI，8.7%-26.4%；非劣效性和優效性檢驗P < 0.001），並且接受了更少的輸血，包括紅細胞、血小板和非研究性冷凍血漿單位（平均6.6單位；95% CI，5.7-7.7 vs 9.3單位；95% CI，8.0-10.8；差異為2.7；95% CI，1.0-4.4；P = 0.002）。
圖9 主要終點–止血反應
PCC組中有77名患者（36.2%）發生了嚴重不良事件，而冷凍血漿組中有98名（47.3%）（相對風險 [RR]，0.76；95% CI，0.61-0.96；P = 0.02）。PCC組中有22名患者（10.3%）發生了急性腎損傷，而冷凍血漿組中有39名（18.8%）（RR，0.55；95% CI，0.34-0.89；P = 0.02）。
圖10 安全性終點
ღ研究結論
在心臟手術患者中，針對與凝血因子缺乏相關的過度出血管理，PCC在止血反應方面非劣效且優於冷凍血漿。PCC相較於冷凍血漿的更高止血有效性在多個終點中得到體現，且未伴隨血栓栓塞事件增加。PCC可能具有優於冷凍血漿的安全性優勢，表現為嚴重不良事件和急性腎損傷風險顯著降低。這些可能改變臨床實踐的結果支援在心臟手術出血管理中優先使用PCC而非冷凍血漿。
ღ研究者說
該研究的主要研究者、多倫多大學麻醉與疼痛醫學系麻醉學教授Keyvan Karkouti博士表示：與隨機接受冰凍血漿治療的患者相比，隨機接受PCC治療的患者止血所需的干預措施顯著減少，失血量更少，輸血量更少，手術併發症也更少。該研究結果表明，使用PCC管理心臟手術期間的大出血可能對患者和醫療系統具有顯著獲益，因為它可以緩解血液供應和其他醫院資源的壓力。
此外，Keyvan Karkouti博士表示，這些發現應促使人們重新考慮現有的針對複雜心臟手術（如心臟搭橋手術、心臟瓣膜置換手術或主動脈手術）患者大出血管理的指南。冰凍血漿是一種稀缺資源，除了用於治療大出血外，還用於生產其他高需求療法，如靜脈注射免疫球蛋白。在心臟手術中使用PCC代替冰凍血漿可以顯著減少對冰凍血漿的需求。
該研究存在一些侷限性。由於兩種大出血治療方法的性質差異很大，手術室中實施隨機分配治療的醫生無法對患者接受哪種治療保持盲態。另外，研究結果可能不適用於因近期接受某些其他疾病（如血栓）治療或同時進行其他手術而被排除在外的患者。
ღ研究背景
口服P2Y₁₂抑制劑替格瑞洛是一種有效的抗血小板藥物，用於治療急性冠狀動脈綜合徵、既往心肌梗死、高危冠狀動脈疾病、短暫性腦缺血發作和卒中患者，但可能存在出血併發症風險。
Bentracimab是一類新型單克隆抗體藥物，用於逆轉替格瑞洛的抗血小板作用，恢復血小板的正常凝血和止血能力。一項針對健康受試者的I期研究表明，Bentracimab可快速且完全地逆轉替格瑞洛的抗血小板作用。
ღ研究設計
REVERSE-IT是一項多中心、開放標籤、前瞻性、單臂、III期研究，旨在既往3天內接受過替格瑞洛治療，且需行緊急手術或發生大出血的患者中，評估Bentracimab逆轉替格瑞洛抗血小板作用的效果。
研究主要終點為P2Y₁₂反應單位（PRU）抑制百分比。次要終點為由臨床終點事件判定委員會獨立裁定的有效止血。
圖11 研究設計
ღ研究結果
研究共納入美國、加拿大、歐洲和中國的226例患者，平均年齡為65歲，79.2%為男性。75.7%的患者合併高血壓，74.3%有心臟病發作史，41.6%合併糖尿病，平均體重指數（BMI）28.6。
研究結果顯示，給藥4小時內，Bentracimab可顯著逆轉替格瑞洛的抗血小板作用，手術組和出血組患者結果相似，包括年齡和性別在內的所有預設亞組患者結果也相似。Bentracimab治療5-10分鐘內，80.5%的患者PRU值恢復正常；30分鐘內，91.2%的患者PRU值恢復正常。
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圖12 主要終點及亞組分析
在次要終點方面，95%的患者實現了有效止血（手術組100%；出血組83.1%），亞組分析結果相似。
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圖13 次要終點及亞組分析
在安全性方面，61例（31.9%）患者發生了嚴重不良事件（SAE）。7例（3.7%）為血栓相關SAE，5例（2.6%）在5天內發生，與Bentracimab治療無關。未發生過敏性SAE，沒有患者因Bentracimab治療停藥。61例（31.9%）患者重新開始使用替格瑞洛，92例（48.2%）患者開始使用其他P2Y₁₂抑制劑，多在7天內開始使用。
表2 安全性終點
ღ研究結論
Bentracimab能夠安全且有效地逆轉替格瑞洛的抗血小板作用。在手術患者和大出血患者中，止血成功率均較高。
ღ研究者說
該研究主要研究者Deepak L. Bhatt教授表示，對於正在服用替格瑞洛，且需接受緊急心臟手術的患者，術中嚴重出血風險較高。若延遲手術，患者可能面臨心臟病發作風險。同時，對於服用替格瑞洛期間發生出血的患者，由於替格瑞洛的作用機制，血小板輸注控制出血的療效欠佳。Bentracimab是針對替格瑞洛研發的解毒劑。REVERSE-IT研究顯示，無論在手術患者還是在大出血患者中，Bentracimab均能快速逆轉替格瑞洛的抗血小板作用。這一安全有效的解毒劑，或有助於解決抗血小板治療不足的問題。
信源：ACC官網