當地時間3月29日，第74屆美國心臟病學會科學年會（ACC.25）在美國芝加哥拉開帷幕。會議首日，兩項司美格魯肽重磅研究結果釋出，為心血管、代謝疾病及外周動脈疾病（PAD）等領域帶來了新希望。
➤SOUL隨機試驗顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽口服制劑可顯著降低合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性腎臟疾病（CKD）的心血管死亡、心臟病發作或卒中風險14%。
➤STRIDE試驗顯示，合併2型糖尿病的症狀性PAD患者進行司美格魯肽治療可顯著改善最大步行距離。
司美格魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1）激動劑，口服司美格魯肽則主要由司美格魯肽和一種吸收增強劑配置而成，可有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c），體重和心血管疾病風險因素。
圖1 口服司美格魯肽
現有研究已證實口服司美格魯肽在心血管疾病高危的2型糖尿病患者中的心血管安全性，但其在合併ASCVD和/或CKD的2型糖尿病患者中的療效如何仍未可知。來自德克薩斯大學達拉斯西南醫學中心的Darren K. McGuire博士在LBCT III專場釋出的SOUL試驗對此進行了探究。
ღ研究方法
本研究為一項雙盲、隨機、安慰劑對照、事件驅動的優效性試驗。研究計劃納入≥50歲、罹患2型糖尿病且HbA1c位於6.5%~10.0%之間、已確診ASCVD和/CKD的患者。患者在進行標準治療的基礎上，被隨機分配接受司美格魯肽或安慰劑治療，每日一次，口服，最大劑量為14 mg。
圖2 研究設計
圖3 研究設計
研究的主要終點為3P主要不良心血管事件（MACE），包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中組成的複合事件終點。確證性次要終點為5P主要腎臟疾病不良事件，包括心血管死亡、腎臟相關死亡、eGFR持續降低≥50%、eGFR持續<15 ml/min/1.73 m²和慢性腎病替代治療。
ღ研究結果
研究最終納入來自33個國家和地區444個研究中心的9650例患者，司美格魯肽組和安慰劑組各4825例。患者的平均年齡為66.1±7.6歲，女性佔28.9%。大多數患者有心血管疾病史（冠心病70.7%、心衰23.1%、腦血管疾病21.2%、外周動脈疾病15.7%），42.4%的患者合併CKD。
中位隨訪49.5個月顯示，12%的司美格魯肽組患者發生了主要結局事件（31例/百人年），13.8%的安慰劑組患者發生了主要結局事件（3.7例/百人年），MACE風險顯著降低了14%（HR=0.86；95%CI：0.77-0.96，P=0.006）。
圖4 研究的主要結局
值得注意的是，口服司美格魯肽對主要結局的影響在預先指定的敏感性分析中一致；在大多數預先指定的亞組分析中也一致，包括根據年齡、性別、體重指數（BMI）、心血管或腎臟疾病史、eGFR及基線用藥情況定義的亞組。
MACE的每個組成部分也均有助於司美格魯肽組風險的降低：①6.2%的司美格魯肽和6.6%的安慰劑組患者死於心血管死亡（HR=0.93； 95%CI：0.80-1.09）；②4.0%的司美格魯肽和5.2%的安慰劑組患者死於非致死性心肌梗死（HR=0.74；95%CI：0.61-0.89）；③3.0%的司美格魯肽和3.3%的安慰劑組患者死於非致死性卒中（HR=0.88；95%CI：0.70-1.11）。
對於確證性次要終點結局，司美格魯肽組（8.4%，2.1例/百人年）與安慰劑組（9.0%，2.3例/百人年）的發生率並無顯著差異（HR=0.91；95%CI：0.80~1.05；P=0.19）。
圖5 確證性次要終點
此外，司美格魯肽組和安慰劑組的不良事件發生率分別為47.9%和50.3%（P=0.02）。最常見的嚴重不良事件為心臟疾病（司美格魯肽組 vs安慰劑組：17.8% vs 19.8%）、感染或侵染（15.0% vs 16.5%），以及胃腸道疾病（5.0% vs 4.4%）。
ღ研究結論
與安慰劑相比，口服司美格魯肽可顯著降低合併ASCVD和/或CKD的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件的風險顯著，且不增加嚴重不良事件風險。
ღ研究者說
目前，司美格魯肽注射和口服制劑均已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批准，但口服制劑對心血管結局的影響尚未被評估。本研究首次探究了口服GLP-1激動劑對心血管的益處，研究顯示與安慰劑相比，口服司美格魯肽可顯著降低主要終點事件14%。研究者表示，主要複合事件終點的降低主要由非致命性心肌梗死風險的降低（26%）驅動，非致死性卒中和心血管死亡風險也分別降低了12%和7%。
此外，研究者還發現，此前在司美格魯肽注射劑中觀察到的心血管獲益在口服制劑中同樣存在，對於無法或不願進行注射治療的患者，應用口服制劑同樣可以獲得心血管獲益。對於研究中報告的噁心、腹瀉、便秘和脹氣等胃腸道問題，在大多數情況下是可控的，很少導致患者停藥。另外，研究中近一半患者服用了鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑（可能罹患更嚴重疾病），且無論是否服用SGLT-2抑制劑，患者的預後並無顯著差異，提示這兩種藥物合用的安全性，且可能具有互補的心血管降低作用。
PAD是一種嚴重的動脈粥樣硬化性血管疾病，主要累及下肢。據估計，全球有超過2.3億人受其影響。然而，現有治療方法通常無法改善PAD患者的運動能力和生活質量。STRIDE3b期試驗首次探究了司美格魯肽能否改善合併2型糖尿病的PAD患者的運動能力、症狀、生活質量及治療結局。來自科羅拉多大學醫學院的Marc Bonaca博士在LBCT I 專場報告了該研究的結果。
ღ研究方法
STRIDE試驗是一項雙盲、隨機、安慰劑對照3b期試驗，涵蓋了北美、亞洲和歐洲20個國家和地區的112箇中心，計劃納入≥18歲、罹患2型糖尿病和PAD的患者。患者需伴有間歇性跛行（Fontaine分期IIa期，可步行＞200m），且踝肱指數（ABI）≤0.90，或趾肱指數（TBI）≤0.70 。透過互動式網路響應系統，患者被以1:1比例隨機分配至司美格魯肽組或安慰劑組（每週一次、1.0 mg/次，皮下注射），為期52周。
圖6 研究設計
研究的主要終點為在52周時在恆載跑步機（CLT）上測得的最大步行距離較基線的變化情況。次要終點包括生活質量和心臟代謝評估。
ღ研究結果
2020年10月1日至2024年7月12日，研究篩查了1363例患者，並最終納入792例患者，隨機分配至司美格魯肽組（396例）或安慰劑組（392例）。75%的患者為男性，中位年齡為68歲。在納入患者中，14%來自北美，29%來自亞洲，57%來自歐洲。
在第52周時，司美格魯肽組患者的最大步行距離改善情況明顯高於安慰劑組（1.21[IQR 0.95-1.55] vs 1.08[0.86-1.36]；估計治療比1.13[95%CI 1.06-1.21]；p=0.0004）。從絕對值來看，司美格魯肽組較安慰劑組患者的最大步行距離改善中位數為26.4m（95%CI：11.8~40.9），平均改善39.9m（95%CI：13.9~66.0）。
圖7 主要結局
在第52周時，司美格魯肽組患者的VascuQol-6評分（17.0 vs 16.0）和無痛步行距離（中位絕對改善差異13.8m，平均絕對改善差異29.8m）改善情況均顯著優於安慰劑組。司美格魯肽組患者因症狀惡化死亡，或需要進行藥物治療或手術疏通腿部栓塞的風險也降低了54%。
值得注意的是，在停止治療5周後（57周），司美格魯肽組的最大步行距離改善程度仍高於安慰劑組。司美格魯肽相較於安慰劑的治療效果在各預設亞組患者中一致。
在探索性事後分析中，司美格魯肽組和安慰劑組分別有4%和8%的患者報告了挽救性治療或全因死亡的複合事件（HR=0.46； 95%CI：0.24-0.85）。
在安全性方面，司美格魯肽組的5例（1%）患者發生了6起嚴重不良事件，安慰劑組的6例（2%）患者發生了9起嚴重不良事件，其中，胃腸道不良事件為最常見的嚴重不良反應。沒有患者發生與治療相關的死亡事件。
ღ研究者說
PAD影響全球近2.3億人，若不及時治療可導致行走困難和血液迴圈不暢，進而導致傷口難以癒合甚至截肢。然而，目前指南推薦的可緩解間歇性跛行等症狀的西洛他唑（Cilostazol），在心衰患者中禁忌，且初改善症狀外幾乎無其他益處，還可導致副作用風險增加，因此目前可用於改善PAD患者功能的治療選擇有限。
本研究為首個評估GLP-1激動劑治療PAD的隨機對照試驗。研究顯示，在合併症狀性PAD的2型糖尿病患者中，司美格魯肽組患者的步行距離中位改善26m，平均改善40m，提示具有顯著統計學意義的提升13%。除此之外，司美格魯肽還可改善患者的症狀、生活質量、ABI，且安全性良好。總體而言，這些資料支援將司美格魯肽作為一種治療方法，用於PAD合併2型糖尿病患者的治療。
儘管如此，本研究仍存在一定的侷限性，如僅招募2型糖尿病患者等。未來仍需進行進一步研究以闡明司美格魯肽的獲益機制，並評估其在無2型糖尿病的PAD患者中的療效和安全性。
信源：ACC 官網