鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑的心腎保護作用已被多項大規模、多中心臨床試驗證實。2023年4月，亞太腎臟病學會頒佈了《亞太地區SGLT-2抑制劑的專家共識》（以下簡稱本共識），結合亞太地區的文化與風俗，聚焦於SGLT-2抑制劑的應用指徵、常見不良反應和注意事項。專家共識給出9條建議以增強臨床醫生應用SGLT-2的信心，更好地管理可能受益於SGLT-2抑制劑的患者。本文重點解讀SGLT-2抑制劑的適應證、常見不良反應和注意事項，對共識進行深入解讀和討論。
來源：國際內分泌代謝雜誌
1.1 SGLT-2抑制劑的應用指徵
參照2022改善全球腎臟病預後組織（KDIGO）頒佈的CKD患者的糖尿病管理指南，本共識推薦在以下人群中可以安全地起始SGLT-2抑制劑［估算的腎小球濾過率（eGFR）≥20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM伴動脈粥樣硬化危險因素的患者、伴或不伴T2DM的CKD患者］，期間eGFR即使小於20 ml·min-1·（1.73 m2）-1仍可繼續使用，直至開始透析或進行腎移植為止。這與近年來的隨機臨床試驗將受試者的eGFR納入標準降低有關，如恩格列淨對HF、CKD患者結局的試驗（EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved和EMPA-KIDNEY），見表1，在這些低eGFR人群中SGLT-2抑制劑仍然具有類似的心腎保護作用。由於SGLT-2抑制劑在透析或腎移植患者中的應用資料較少，因此指徵暫不包括接受腎臟替代治療的患者。
1.2 SGLT-2抑制劑應用後的常見問題
1.2.1 eGFR的早期下降 使用SGLT-2抑制劑後，高危人群需監測eGFR（圖1）。本共識指出，使用SGLT-2抑制劑後血肌酐升高>30%並不是進一步治療的禁忌證。應評估患者是否有其他急性腎損傷的原因，停用腎毒性藥物，並透過減少或停用利尿劑和（或）增加液體攝入量來糾正低血容量。在等待腎功能恢復期間可暫停SGLT-2抑制劑，一旦急性腎損傷逆轉，藥物治療即可重啟。
1.2.2 泌尿生殖系統感染 2019年美國無症狀性菌尿指南指出：普通人群和T2DM患者均不需要篩查和治療無症狀性菌尿。因此，本共識認為，SGLT-2抑制劑的適應證不應剔除無症狀性菌尿患者，服藥前也無須進行尿培養。但是對於合併持續活躍的泌尿系統疾病的患者，用藥後尿路感染（UTI）的風險資料非常有限。因此，這部分患者用藥前需評估潛在的危險因素並謹慎用藥治療。
另外，本共識指出生殖器真菌感染的風險升高明確與SGLT-2抑制劑的使用有關，但因為感染程度輕，常規抗真菌治療反應良好，一般不需要停藥。而更嚴重的真菌感染需要暫時停藥，充分治療後可以重啟藥物。
1.2.3 血糖正常型酮症酸中毒 血糖正常型酮症酸中毒（EDKA）佔所有糖尿病酮症酸中毒（DKA）病例的10%。SGLT-2抑制劑不是胰島素促泌劑或增敏劑，治療過程中體內胰島素水平不升反降，同時促進胰高血糖素水平升高，刺激酮體合成，從而增加了EDKA的發生風險，但共識強調，EDKA的發生不是藥物治療重啟的絕對禁忌證。
1.2.4 特殊人群 本共識基於2021年糖尿病和齋月實踐指南，建議齋月期間每晚進餐前服用SGLT-2抑制劑（表2）。用藥後出現任何不適，無論血糖水平如何，都需要進行酮尿或酮血癥的評估，特別是在飲酒或近期胰島素劑量減少後。
高齡患者不是該類藥物的禁忌證。在特定的臨床情況下老年人用藥需謹慎，同時需注意其他藥物、合併症帶來的eGFR降低風險（表2）。
1.3 SGLT-2抑制劑使用前管理與諮詢
為了減輕不良影響，所有患者在用藥前均應進行評估和諮詢，以儘量減少急性腎損傷、症狀性低血壓和低血糖、酮症和不必要感染的風險（圖1和表3）。共識強調，用藥前避免使用非甾體類抗炎藥和其他腎毒性藥物。如果需要造影，應在造影劑檢查結束後至少2周再開始用藥。
2.1 指南頒佈背景
近年來，以心血管事件為主要結局的臨床試驗均證實了SGLT-2抑制劑可有效減少心血管不良事件的風險。以腎臟終點為主要結局的臨床試驗也陸續證實了SGLT-2抑制劑可以有效改善腎臟預後。這些隨機對照試驗研究導致SGLT-2抑制劑實現了里程碑式的華麗轉身，不僅是降糖藥，還應首先被視為CKD、HF、心血管疾病的高風險患者器官保護的標準治療。
亞太腎臟病學會成立於1983年，2020年第一次頒佈了糖尿病腎臟病臨床實踐指南，此次釋出的《2023亞太國家SGLT-2抑制劑的臨床實踐專家共識》是在2022年KDIGO頒佈的CKD患者的糖尿病管理指南的基礎上的更新，SGLT-2抑制劑的目標人群包括T2DM伴心血管疾病的高風險、CKD和HF，後兩者伴或不伴T2DM。藥物起始治療的eGFR同步更新為≥20 ml·min-1·（1.73 m2）-1。本共識深入貫徹了以靶器官保護，改善心、腎結局為準則的理念，與國際指南接軌，推薦藥物應用於有心、腎高危因素的T2DM或非糖尿病患者。
2.2 SGLT-2抑制劑的用藥經驗
臨床醫護人員普遍顧慮較多的不良反應，如急性腎損傷、泌尿系統感染、生殖系統感染、酮症酸中毒，共識中都有詳細的闡述。現有的高質量證據顯示，SGLT-2抑制劑的使用可以降低急性腎損傷的風險，與UTI風險無關，與生殖器真菌感染風險明確相關。以上結論與國內臨床經驗有一定差距。近年來國內單中心報道恩格列淨的UTI發生率為1.5%，且女性多於男性。也有中心報道達格列淨的泌尿生殖系統感染髮生率高（13.64%），但其中86.70%的病例無須抗感染治療，酮症發生率為11.82%，僅有0.91%的病例停藥。提示廣大臨床醫師無須過度擔憂可能存在的不良反應。
SGLT-2抑制劑起始治療後的2~4周內可能出現eGFR下降，基線血清肌酐的增加通常≤30%，與腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑類似，這可能是藥物的保護機制。研究認為SGLT-2抑制劑恢復溶質向緻密斑的傳遞，減少病理狀態下過度的管球反饋，收縮入球小動脈，降低腎小球內壓，導致用藥後會出現一過性的eGFR下降（dip現象）。有意思的是，大型臨床試驗的系統評價表明SGLT-2抑制劑可能降低急性腎損傷的發生率。本共識特別強調了SGLT-2抑制劑起始治療前需要避免使用腎毒性藥物，造影劑檢查完成後至少2周再開始用藥。非甾體類抗炎藥、造影劑等可能引起急性腎小管壞死、急性間質性腎炎，用藥前需綜合考慮。
過去認為SGLT-2抑制劑誘導的糖尿是UTI的危險因素。然而薈萃分析稱，接受SGLT-2抑制劑治療的患者發生UTI的風險並未增加。此外，佇列研究還發現，SGLT-2抑制劑與不同型別UTI風險的升高無關，不同型別的SGLT-2抑制劑在UTI風險方面也沒有組內變異性。
T2DM人群未用SGLT-2抑制劑時的生殖器真菌感染（主要是念珠菌）的風險已經升高，用藥後風險增加3~5倍。女性、既往有真菌感染史是高危因素。不過因為真菌感染程度輕，常規抗真菌治療的反應良好，很少需要停用SGLT-2抑制劑。
肥胖患者不論是否合併T2DM，服用SGLT-2抑制劑期間一定要注意減重，需要避免極低碳水飲食，預防EDKA的發生。美國食品和藥品監督管理局（FDA）已經明確了SGLT-2抑制劑相關EDKA的潛在觸發因素，如合併症、攝入量減少、胰島素過度減量、飲酒史和術後。因此，美國FDA建議卡格列淨、達格列淨和恩格列淨應在計劃手術前3 d停用，而艾託格列淨應在侵入性操作前4 d停用。發生EDKA後，暫時停用SGLT-2抑制劑，其他治療方法與DKA類似。
2.3 本共識亮點與不足
本共識最大的亮點在於強調了SGLT-2抑制劑在特殊人群中的管理，包括穆斯林患者及老年患者。從2015年開始，國際糖尿病聯盟就關注到穆斯林患者。2022年的一項分析表表明，齋月期間使用SGLT-2抑制劑沒有嚴重不良反應。2021年糖尿病和齋月實踐指南指出齋月期間合理使用SGLT-2抑制劑可以避免發生低血糖、EDKA等不良反應。超過70歲的老年人也可以考慮SGLT-2抑制劑治療，因為在臨床試驗中發現老年人也獲得了和其他年齡段相似的療效和心腎保護作用。老年患者使用SGLT-2抑制劑沒有年齡的限制，而且同樣有心腎獲益，提示該類藥物在特殊高危人群中的應用基本安全，風險可控，而且獲益大於風險。
本共識亦有不足之處。首先，未標註每條意見的證據等級和推薦等級強度，不利於醫護人員的判斷。其次，SGLT-2抑制劑的作用機制未進一步展開，可能導致基層醫護人員的認知偏差。最後，未探討SGLT-2抑制劑的應用前景及潛在的獲益人群。因為SGLT-2抑制劑的降糖作用不依賴於胰島素分泌，理論上可以用於1型糖尿病（T1DM）患者。目前已有很多研究探討了SGLT-2抑制劑在T1DM中的應用，發現該類藥物更適合肥胖、血糖控制不佳的T1DM患者。需要注意的是，T1DM患者一定要在應用胰島素的基礎上疊加用藥以防DKA的發生。也有報道認為SGLT-2抑制劑可能對非酒精性脂肪肝、阿爾茨海默病、多囊卵巢綜合徵、呼吸系統疾病患者有益。
SGLT-2抑制劑目前已被T2DM、CKD、HF領域內的諸多國際指南推薦為一線藥物，被稱為21世紀的他汀/血管緊張素轉化酶抑制劑。《2023亞太國家SGLT-2抑制劑的臨床實踐專家共識》強調了SGLT-2抑制劑的應用指徵，第一次詳細、全面地闡述了臨床醫師普遍關心的不良反應及用藥前後注意事項，結合文化宗教特點，給出了特殊人群（穆斯林患者、高齡患者）的用藥意見，值得仔細研讀。遺憾的是，作為亞太地區的人口大國，我國關於SGLT-2抑制劑高質量的臨床試驗資料尚未釋出。期待不久的將來，更適用於中國患者的SGLT-2抑制劑應用指南儘快面世。
信源
文章來源：《國際內分泌代謝雜誌》2024年7月第44卷第4期
王碩朋1 方立明1 謝聖芳1 韋玲1 劉超2
1南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院腎科，南京210028; 2南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院內分泌科，南京210028
通訊作者：韋玲，Email: [email protected]