編譯 | 周葉斌
肺癌是全球確診人數第二，致死人數第一的癌症型別。85%的肺癌屬於非小細胞肺癌（NSCLS）。而在後者之中，約有78%屬於攜帶特定分子變異的非鱗狀組織學的NSCLC。這也讓針對非鱗狀組織學NSCLC（nonsquamous NSCLC）的靶向藥研發如火如荼。很多關鍵性研究開始用下一代測序（NGS）來選擇具有特定致癌驅動基因改變的患者群體，而這些特定的基因突變可以用對應的靶向藥物來治療。
近年來NSCLC中的靶向藥進展
當下《NCCN腫瘤臨床實踐指南》（美國National Comprehensive Cancer Network的治療指南）與ASCO Living Guideline（美國臨床腫瘤學會ASCO釋出的治療指南），除了將EGFR與ALK突變納入一級推薦外，也建議對一些罕見的分子變異做檢測，包括ROS1重排，MET 外顯子14跳躍突變，EGFR外顯子20插入，KRAS G12C突變，HER2突變，RET基因融合，NTRK基因融合以及BRAF V660E突變。這是因為除了EGFR、ALK這種相對常見的突變有多款靶向藥外，罕見驅動癌基因的NSCLC靶向藥也不斷增加。
隨著罕見突變NSCLC的治療模式迅速發展，更新的診斷方法、治療方案綜述對臨床實踐意義重大，而2023年8月發表在JCO Oncology Practice上的Path less Traveled: Targeting Rare Driver Oncogenes in Non–Small-Cell Lung Cancer一文，正是一篇全面介紹肺癌罕見突變在臨床實踐中如何應用的綜述。
該文討論了針對ROS1重排，MET外顯子14跳躍突變，EGFR外顯子20插入，KRAS G12C突變，HER2突變，RET基因融合，NTRK基因融合、BRAF V660E突變的靶向藥物、流行病學資料、分子檢測辦法和關鍵臨床試驗。我們也帶來了該文的關鍵內容編譯解讀，本期先分享ROS1重排，MET外顯子14跳躍突變部分。
ROS1重排
流行病學與臨床表現：
ROS1重排最初在2012被鑑定為獨特的NSCLC分子類別。在所有NSCLC人群中佔比約為 0.9%-1.7%。但在東亞地區的從不吸菸的肺腺癌患者中，ROS1重排發病率可能增至 3.4%。
檢測方法：
檢測ROS1重排的方法多樣，包括RT-PCR、IHC、FISH和新一代測序（NGS）。目前，獲得FDA的ROS1伴隨檢測（companion diagnostic test）是NGS（Oncomine Dx測試），但FISH仍經常用於檢測。IHC篩查，然後進行FISH或RT-PCR確認（AmoyDx ROS1基因融合檢測試劑盒）也常被使用。需注意ROS1的IHC檢測特異性較低，需要進行後續的確認測試。
靶向治療：
已有兩種靶向藥獲FDA批准用於ROS1陽性非小細胞肺癌的一線治療：crizotinib（克唑替尼）和恩曲替尼（entrectinib）。
克唑替尼首次獲FDA批准於2016年，基於1期臨床試驗PROFILE 1001，其報告的客觀緩解率 (ORR) 72%，疾病控制率達90%，中位持續緩解時間（DOR）為17.6個月。最頻繁的不良事件為視力障礙（82%）、腹瀉（44%）、噁心（40%）、周圍水腫（40%）、便秘（34%）、嘔吐（34%）、AST 升高（22%）、疲勞（20%）和味覺障礙（18%），大多為1級或2級。克唑替尼在多項真實世界研究、回顧性試驗和前瞻性2期試驗中也展現了類似的療效和安全性。儘管克唑替尼具有活性，但其穿透血腦屏障的能力有限。
色瑞替尼（ceritinib）也做過ROS1陽性的NSCLC研究，在韓國進行的一項32名患者的2期試驗中，ORR為 62%，中位無進展生存期（mPFS）為9.3個月（95% CI，0-22個月）。值得注意的是，對於未接受過克唑替尼治療的患者，mPFS為19.3個月。雖然具有臨床活性，但它未經 FDA 批准，是另一種NCCN 指南中推薦的一線選項（v3.2023）。
恩曲替尼（entrectinib）是一種比克唑替尼更強效的ROS1抑制劑，已在ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2試驗中進行了研究。彙總ORR為67.1%（95% CI，59.3至74.3%），在有過往治療史的患者也展現出持久反應。在中樞神經系統轉移的患者中，該藥也顯示有顱內活性，顱內ORR為79.2%（95% CI，57.9至92.9%）。在未使用ROS1-TKI的患者中，恩曲替尼的ORR為68%（95% CI，60.2至74.8%），中位DOR為20.5個月。
對於一線治療後的後續治療，若是寡轉移病灶可採用區域性治療，但推薦使用考慮使用lorlatinib和恩曲替尼。Lorlatinib在ROS1陽性NSCLC 患者的進行過I/II 期試驗，在無既往治療史和既往接受過克唑替尼治療的患者的ORR分別為62%和35%。
Repotrectinib（PX-0005）是一種下一代ROS1/TRK/ALK抑制劑，可有效抑制solvent-front突變的ROS1。TRIDENT-1研究的最新結果報告顯示該藥在未接受過ROS1 TKI治療或接受過TKI治療的患者中ORR分別為78.9%和37.5%。最近，FDA授予repotrectinib突破性療法認定（BTD），用於治療既往接受過ROS1 TKI治療且既往未接受過鉑類化療的ROS1陽性轉移性NSCLC患者。
其他正在進行的轉移性ROS1陽性NSCLC臨床試驗包括taletrectinib（NCT04919811）、NVL-520（NCT05118789）和TQ-B3101（ALK/ROS/MET TKI，NCT03972189）。
MET exon 14跳躍突變
流行病學與臨床表現：
MET外顯子14跳躍突變在NSCLC患者中的發生率約為3-4%，該分子型與不良預後相關。MET外顯子14跳躍突變顯示出與其他驅動突變不同的臨床特徵。與EGFR突變或ALK融合的NSCLC不同，MET外顯子14突變常見於老年患者和各種組織學型別，包括腺癌 （2%）、肉瘤樣癌（13%）、腺鱗癌（6%）和NSCLC組織學亞型。
檢測方法：
目前已知有超過100多種不同的MET外顯14跳躍突變。針對腫瘤組織的RT-PCR和桑格測序已被NGS取代，用以檢測MET外顯子14跳躍突變。在缺乏足夠的組織樣本或組織採集延遲的情況下，採用cfDNA（細胞外遊離DNA）NGS進行液體活檢是一種替代方案。FoundationOne CDx和FoundationOne Liquid CDx（Foundation Medicine）是FDA批准的伴隨診斷測試。
靶向治療：
克唑替尼（crizotinib）也是一種MET TKI，在PROFILE 1001中，顯示了一定程度的抗腫瘤療效，ORR為32%，mPFS為7.3個月。目前，強效口服MET抑制劑卡馬替尼（capmatinib）和替泊替尼（tepotinib）已分別於2020年5月6日和2021年2月3日獲得FDA批准，用於治療MET外顯子14跳躍突變的轉移性非小細胞肺癌。
卡馬替尼在2期GEOMETRY mono-1臨床研究中對MET外顯子14跳躍突變和MET擴增的患者進行了研究。在1-2 線標準治療MET突變耐藥的患者中，ORR為41%。在初治患者中，ORR為68%，並且顯示出持久緩解，DOR為12.6個月。在MET擴增且複製數10以上的患者中，有既往治療史和初治患者的ORR分別為29%和40%。大多數治療相關不良事件（TRAE）為1級或2級，其中外周水腫（51%）和噁心（45%）最常見。
替泊替尼在2期VISION中對具有MET外顯子14跳躍突變的難治性或未接受過化療的轉移性NSCLC患者進行了研究。該研究中，透過腫瘤組織或血漿cfDNA鑑定突變，且依據檢測方法被分為三組：液體活檢（N=66）、組織活檢（N=60）和腫瘤/液體活檢組合（N=99）。三組的緩解率相當，ORR分別為48%（95% CI，36-61%）、50%（95% CI，37-63%）和46%（95% CI，36-57%）。且無論既往治療狀況，反應均相似。外周水腫是最常見的TRAE（63%）。
其它正在臨床研究階段的藥物包括MET抑制劑 Gumarontinib（NCT04270591）和MET抗體，例如Sym 015（NCT002648724）和REGN 5093（NCT04077099）。
譯者注
靶向治療是癌症治療史上的重大突破，非鱗NSCLC因為大量驅動突變的存在也催生了諸多靶向藥。本文中提到的ROS1重排、MET外顯子14突變在NSCLC中的比例很低，但是相關靶向藥的出現為這部分患者們帶來巨大的收益。而且，我們也能看到還有很多相關靶向藥正在晚期研發階段，極有可能在不久的將來進一步改善這些罕見突變肺癌的治療。
除了ROS1重排、MET外顯子14突變，這篇綜述涉及的其它罕見肺癌突變，EGFR外顯子20插入，KRAS G12C突變，HER2突變，RET基因融合，NTRK基因融合以及BRAF V660E突變，我們也會分享給大家，敬請關注！
免責宣告
*本文僅代表個人觀點，不代表任何單位與組織。內容旨在科普解讀論文和新療法背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。