“人人都愛ADC。”這句去年一度流行於圈內的表達，似乎也適用於2025年。
1月2日，信達生物透露，其與羅氏達成了全球獨家合作與許可協議，共同推進IBI3009的開發。該藥屬於新一代DLL3靶向ADC，旨在為晚期SCLC患者提供全新的治療選擇。
同樣引人注目的是，數日前，恆瑞醫藥旗下的DLL3 ADC產品SHR-4849，也實現授權出海。
重磅交易接連不斷，預示著ADC市場的魅力依舊。回顧去年，僅僅是上半年，全球公開披露的ADC交流總額就已超過160億美元，同比上漲65%。這其中，買方當然少不了MNC的身影，但對於轉讓陣營，尤其是來自中國的玩家，也可謂十足吸睛。
雖然BD交易的形式沒有什麼變化，但隨著DLL3等新靶點專案的冒出，接下來一年，我們可能會看到更加多元的ADC創新生態。
按照公告，IBI3009定位為潛在同類最佳和開發進度領先的靶向DLL3 ADC之一，已在澳大利亞、中國和美國獲得IND批准，並於2024年12月，完成I期臨床研究首例患者給藥。
IBI3009基於信達生物專有的新型拓撲異構酶I抑制劑（TOPO1i）平臺設計開發。在多個腫瘤負荷小鼠模型（尤其在化療耐藥腫瘤型別）中，IBI3009都展現出了令人鼓舞的抗腫瘤活性，並具有良好的安全性特徵。
信達生物計劃與羅氏將共同負責IBI3009的早期開發，後續臨床開發將由羅氏主導。這種安排，被業界解讀為長線戰略——信達生物在意的不止是首付款，還更多可能是如何攜手合作夥伴，提升海外開發實力，為未來實現自主國際化鋪路。
在這種考量下，穩佔ADC巨頭之列的羅氏，顯然是個不錯的選擇。
一方面，羅氏的Kadcyla不光是引導了ADC 2.0時代，還成功開啟靶向化療的新時代。另一方面，隨著新技術迭代，尤其是Enhertu等新的標杆出現，羅氏需要重新為自己的ADC版圖找到錨點。
跟信達生物合作之前，羅氏已對中國ADC資產饒有興致。恰是去年今日，羅氏從宜聯生物引進YL21，一款c-MET ADC1候選產品。雙方共同將YL211專案推進I期試驗後，羅氏將負責後續全球範圍內進一步開發和商業化工作。
為此，羅氏向宜聯生物支付首付款及近期里程碑付款5000萬美元，另外還會有近10億美元的開發、註冊和商業化潛在里程碑付款，以及未來基於全球年度銷售淨額的梯度特許權使用費。
一年前的合作，某種程度可以說是為信達生物打了樣。
按照約定，信達生物將從羅氏獲得8000萬美元的首付款，以及最高達10億美元的開發和商業化潛在里程碑付款，此外，還將獲得基於全球年度銷售淨額的最高達中雙位數的梯度特許權使用費。
早前，GlobalData結合當前披露試驗以及管線，展望了ADC市場格局。據其估算，到2029年，ADC在全球腫瘤治療中的市場價值預計將超過360億美元。其中，羅氏位列第三，居於第一三共、Seagen之後。羅氏要在分化中不被甩下，是必須要更多的潛力新資產。
公開資訊披露，信達生物已有多款ADC新藥進入臨床階段——除了DLL3，還覆蓋HER2、Claudin18.2、B7H3、Trop2、HER3、EGFR/B7H3等多個靶點。
或許TOPO1i平臺提供了不小幫助。具體到IBI3009上，這種設計使得候選藥物能夠特異性地結合到DLL3，並透過其內部的毒素（喜樹鹼衍生物）直接殺死腫瘤細胞，從而發揮抗腫瘤作用。
既往研究證實，DLL3是一種附著在細胞表面的單次跨膜蛋白，驅動SCLC疾病進展和腫瘤細胞存活。而在正常組織中，DLL3表達量低且多侷限於細胞質。
在SCLC中，DLL3與Notch1受體結合，將抑制Notch訊號活化，導致靶基因HES1、HEY1的表達下調，解除對腫瘤的抑制作用，促進SCLC的發生發展。同時，DLL3的過表達，不僅可以增強SCLC腫瘤細胞耐藥性，還與部分其他腫瘤的惡化和較差的生存結果相關。
當然，DLL3之所以備受關注，也與其他癌腫的高表達有聯絡。例如，八九成的黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤、小細胞膀胱癌和去勢抵抗性前列腺癌等的腫瘤細胞表面都會觀察到DLL3。這使其成為一個理想的治療靶點。
DLL3的成名可追溯至2016年的一筆鉅額交易。當時，渴望進軍實體瘤領域的艾伯維看中了Stemcentrx管線中的DLL3 ADC產品Rova-T，便出手58億美元將其收入囊中。
Rova-T是最早進入臨床的DLL3靶向藥物，可惜的是，兩項III期研究（MERU和TAHOE）均以失敗告終。並且，Rova-T的安全性令人擔憂，一線治療的治療相關不良事件（TRAE）發生率高達79%。
大熱之後便是大冷。自2017年Rova-T宣告退場，很長一段時間裡，DLL3 ADC賽道都陷入沉寂。
開源證券認為，Rova-T研發失敗是由臨床方案設計、分子結構設計等多因素造成，並不能證明DLL3靶點的成藥性問題。
首先，Rova-T臨床方案設計較為激進，直接從I期小規模樣本試驗轉向大型註冊III期研究，缺乏II期對劑量、適應症亞型等探索；其次，分子結構設計中，DAR值較小導致每個抗體分子攜帶的毒素含量較低，Linker易提早斷裂，將透膜性較強的PBD毒素釋放至正常組織細胞中，造成較大不良反應。
2024年10月，再鼎醫藥嘗試舉起DLL3 ADC大旗。按照旗下ZL-1310公佈的SCLC Ia期積極結果，至少接受過一次治療後評估的患者ORR為74%。ZL-1310在所有劑量水平上，均表現出抗腫瘤活性。
DLL3產品的商業化，也表明該靶點的未來並非空中樓閣。
2024年5月，安進開發的CD3/DLL3雙抗Tarlatamab獲FDA批准上市。根據此前資料，三線治療SCLC，Tarlatamab試驗組的mPFS約3-5個月。國內的澤璟製藥，也佈局了一款CD3/DLL3/DLL3三抗ZG006。
諾華對於DLL3，同樣表現得不落人後。2023年11月至今，DLL3領域共有6起超1億美元的重磅交易，其中諾華在該靶點領域加速佈局，分別以11.1億美元與17.5億美元總交易額，引進傳奇生物的DLL3 CAR-T與Mariana Oncology的DLL3靶向肽核藥。
據不完全統計，目前在研的DLL3藥物超30餘種，藥物型別包括雙/三抗、ADC、雙抗ADC、CAR-T、抗體偶聯核素等。
DLL3的藥物研究進展
目前，國內藥企已在新一輪競爭中佔據先機。根據醫藥魔方資料庫，全球範圍內共有10項DLL3 ADC在研管線，進入臨床階段的有4項，均由國內企業包攬。
其中，映恩生物的DB-1314在臨床前浮出水面，復旦張江也申報了DLL3 ADC新藥。
並非新概念的ADC，經歷了2022年瘋狂的交易後，一直到今天，仍然給業界帶來驚喜。
如果參照去年的行情，我們甚至可以預測，即將到來的JPM大會上，各家MNC可能還是會披露ADC相關佈局。而在其中，中國Biotech的貢獻有望進一步提高。
有目共睹，憑藉工程師、醫生患者資源等資源優勢，本土藥企的過往研發投入，正逐步迎來收穫旗。
2024年11月，科倫博泰的TROP2 ADC藥物蘆康沙妥珠單抗就獲得NMPA批准上市，用於治療三陰乳腺癌——不僅是國內上市的首個國產TROP2 ADC，也是中國首個獲得完全批准上市的國產ADC。
同期，華東醫藥跟艾伯維合作的“同類首創”靶向FRα ADC索米妥昔單抗，也獲NMPA批准上市，用於治療既往接受過1-3線系統治療、FRα陽性、鉑類耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成年患者。
浦銀國際證券統計，2021年至2024年11月底，國產ADC藥物領域BD交易總額已超400億美元，包括科倫博泰在內，多家ADC藥企實現了2筆以上的交易，超過50%的授權交易的首付款金額超過5000萬美元，科倫博泰、百利天恆、榮昌生物等代表性國產ADC藥物的交易金額均超10億美元。
除了恆瑞醫藥和信達生物，1月1日，和黃醫藥也表露出在ADC建立樹立影響的想法。該公司宣佈，它將出售和黃藥業45%股權，總價值高達44.78億元，並稱未來將重點投向下一代ADC領域。
Evaluate最新報告顯示，預計2028年，全球ADC藥物市場規模將再翻兩倍，達到300億美元左右。後來者要想脫穎而出，勢必得有所創新。
DLL3是一個參考範本，選擇有潛力的相對小眾的靶點，在適應症上瞄準未滿足的臨床需求，再拿到早期臨床資料，那麼無論是向資本市場抑或MNC，故事都有望講得漂亮。
目前，豪森藥業、邁威生物、百濟神州佈局了B7H3 ADC，復宏漢霖則正在開發STEAP1 ADC，昂闊醫藥瞄準CDH6 ADC，另外在CEA ADC專案上，恆瑞醫藥、百濟神州也沒有放過，大步向前推進。
而除了靶點之爭，如何在分子設計、藥物組合等方面下功夫，克服耐藥等難題，也存在不小的發展機會。
回望2024年，中國ADC發展有太多難忘的瞬間，如今看來，2025年，或將繼續“不平凡”。
