Lp(a)是由LPA基因編碼的低密度脂蛋白（LDL)變體，包含apoB100與apoA共價連線。其結構外層由高度糖基化的apoA構成，含KIV和KV結構域，其中KIV2亞型重複數（1至>40）決定異構體大小。小異構體（KIV2重複10-22）因單位時間摩爾量更高，與心血管風險增加相關。
Lp(a)濃度個體差異顯著，通常在0.2-750nmol/L（或0.1-300mg/dL）之間，約90%由遺傳決定，成人水平一般在5歲左右達到。受性別（女性水平較高，約5%-10%）、種族（黑人及南亞人水平最高）及慢性病影響。儘管尚無共識，但目前普遍認為Lp(a)水平超過30mg/dL與心血管風險增加相關，建議將100至125nmol/L（或50mg/dL）視為升高的閾值。全球約20%~30%的人口存在Lp(a)水平的升高，儘管不同種族在Lp(a)濃度上存在差異，但其與心血管風險的關聯性相似，因此在風險評估中未根據種族背景採用不同的截斷值。
Lp(a)在心血管疾病中的角色逐漸受到重視，儘管目前其病理生理機制尚未完全明確，但已有多項研究表明Lp(a)與冠狀動脈和外周動脈疾病、心力衰竭、主動脈瓣狹窄及缺血性卒中之間存在因果關係。大規模的前瞻性研究和孟德爾隨機化分析顯示，Lp(a)水平與致命或非致命血管事件（如冠心病和卒中）密切相關。此外，Lp(a)可促進主動脈瓣鈣化和狹窄，這或與LPA基因多型性有關。
Lp(a)透過促進動脈粥樣硬化、炎症反應及血栓形成，顯著增加心血管疾病風險。其致動脈粥樣化效力為LDL的5-6倍，易沉積於血管內皮，促進泡沫細胞形成及斑塊破裂。此外，Lp(a)水平在某些炎症性疾病中顯著升高，進一步加劇了心血管風險。
Lp(a)檢測因異構體異質性（KIV2重複數差異）及抗體交叉反應面臨標準化難題。推薦以nmol/L報告以減少分子量偏差，但多數實驗室仍用mg/dL。此外，許多用於評估LDL的工具同時測量中密度脂蛋白和Lp(a)，這可能影響心血管風險的估計和血脂降低治療的風險分層。儘管針對Lp(a)膽固醇含量的特定測試已開發，但缺乏可靠性和廣泛採用。最近，一種基於磁性顆粒分離Lp(a)的新測試方法顯示出臨床應用的潛力。
目前已有多種藥物透過不同機制降低血漿Lp(a)水平，包括針對低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）開發的藥物及新型靶向Lp(a)的藥物。其中，針對PCSK9的單克隆抗體和小干擾RNA（siRNA）等藥物展現出顯著降低Lp(a)的潛力，且部分已進入III期臨床試驗。新藥開發進展迅速，多個早期候選藥物預計將進入臨床試驗階段。
PCSK9單克隆抗體（如託萊西單抗和阿利西尤單抗）可透過阻斷PCSK9與肝LDL受體相互作用，上調LDL清除率，間接降低Lp(a)水平約15%-30%。臨床試驗事後分析顯示，基線Lp(a)較高的患者降幅更顯著，且與心血管風險降低相關（如FOURIER研究中託萊西單抗使Lp(a)降低26.9%，冠狀動脈事件風險比0.77）。瑞卡西單抗（II期）進一步驗證了PCSK9抑制策略的潛力，Lp(a)降幅達8%-48%，但資料尚限於事後分析。
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透過ORION系列試驗結果顯示，靶向PCSK9的siRNA藥物英克司蘭透過降解mRNA抑制蛋白合成，可持久降低Lp(a)約13.5%-21.9%。其優勢在於長效給藥（每年兩次），且效果持續4年以上（如ORION-3中降幅6.3%-14.3%）。該類藥物機制明確，但現有資料主要來自次要終點分析，需進一步驗證其對Lp(a)的特異性作用。
口服小分子藥物obicetrapib可透過抑制膽固醇酯轉移蛋白（CETP），顯著降低Lp(a)約40%-50%，效果優於現有LDL-C靶向藥物。其可透過干擾脂蛋白間膽固醇酯轉移，同時降低LDL-C約50%，目前處於後期臨床開發階段。該類藥物因代謝穩定性和口服生物利用度優勢，成為Lp(a)靶向治療的重要方向。
Pelacarsen（TQJ230）作為第二代ASO，透過靶向LPA基因的mRNA並激活核糖核酸酶-H介導的降解，抑制載脂蛋白（a）[apo(a)]蛋白合成，顯著降低Lp(a)水平。II期臨床研究資料顯示，兩種皮下給藥方案（每4周60mg或每週20mg）分別使Lp(a)中位水平降低72%和80%，藥物總體耐受性良好，最常見治療相關不良事件為注射部位反應。目前開展的III期HORIZON試驗為首項評估Lp(a)靶向治療心血管獲益的多中心隨機對照研究，納入8,323例確診心血管疾病患者，採用每月80mg pelacarsen的強化給藥方案，主要終點為心血管複合結局的改善，試驗預計於2025年5月完成，旨在驗證Lp(a)水平降低與心血管風險降低的因果關係。
1）Olpasiran
在OCEAN(a)-DOSE II期試驗中，olpasiran每12周225mg劑量使Lp(a)降低101.1%，同時輕度減少LDL和apoB水平。其III期OCEAN(a)-Outcomes試驗招募7300例ASCVD且Lp(a)≥200 nmol/L患者，計劃於2026年12月完成，旨在評估心血管事件預防效果。該試驗未充分覆蓋非裔及西班牙裔人群，且長期安全性仍需觀察。
2）Lepodisiran
Lepodisiran在健康人群中顯示劑量依賴性Lp(a)降低，耐受性良好。正在進行的II期試驗針對Lp(a)≥175nmol/L患者研究其安全性和有效性，III期ACCLAIM-Lp(a)試驗於2024年啟動，計劃納入12500例ASCVD高風險或確診患者，預計2029年3月公佈結果，首次探索Lp(a)降低在初級預防中的作用。
3）Zerlasiran
Zerlasiran在早期研究中顯示劑量依賴性Lp(a)降低，II期試驗SLN360-002納入160例ASCVD高風險患者，旨在評估240天內Lp(a)、LDL及apoB變化，我們拭目以待。
Muvalaplin（LY3473329）作為口服小分子，透過阻斷apo(a)與apoB的非共價結合抑制Lp(a)形成，在健康人中實現適度劑量依賴性Lp(a)降低（具體幅度未明確），耐受性良好。其優勢在於口服給藥提高了藥物依從性，但需進一步研究驗證其對高Lp(a)人群及ASCVD患者的臨床效益。
CRISPR/Cas9是一種用於體內基因組編輯的技術，其核心機制是透過將外源DNA整合到宿主的CRISPR基因座中，從而轉錄出相應的RNA及Cas9蛋白，後者能夠切割特定的目標基因。目前的研究已在小鼠和兔類中驗證了利用CRISPR/Cas9技術成功敲除Lp(a)基因的可行性，但截至本綜述發表時，尚未在人體中開展相關的臨床試驗。
既往針對Lp(a)檢測和評估的建議有限，隨著循證證據的積累，近年來才依據相關證據逐漸形成了Lp(a)相關指南共識：
➤2010年，歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）宣告，將50mg/dl的Lp(a)水平作為評估10年ASCVD風險的增強因素，該閾值隨後得到歐美相關學會或組織確認。
➤2018年，AHA/ACC膽固醇管理指南建議，有早發ASCVD家族史或無明顯傳統危險因素的ASCVD患者篩查Lp(a)。
➤2019年，美國國家脂質協會（NLA）宣告建議以下人群進行Lp(a)檢測：ASCVD家族史/個人史或風險升高者、原發性嚴重高膽固醇血癥或疑似家族性高膽固醇血癥者、Lp(a)升高家族史者、LDL-C降低未達預期者、經最佳治療後ASCVD仍復發者、鈣化性主動脈瓣狹窄者。此外，對於ASCVD風險處於臨界或中等水平且他汀使用存疑者，Lp(a)檢測有助於風險分層。最近更新的NLA科學宣告首次支援對Lp(a)進行普遍篩查，並建議Lp(a)中等水平（75-125nmol/L或30-50mg/dL）患者重複檢測，因為Lp(a)水平會隨時間變化，從而導致患者的風險類別發生改變。
➤2019年，歐洲心臟病學會血脂異常管理指南建議，每人一生中至少檢測1次Lp(a)水平，以識別Lp(a)水平>180mg/dl的人群，此類患者的風險較高，類似與雜合子型家族性高膽固醇血癥患者。建議雜合子型家族性高膽固醇血癥或高Lp(a)水平患者使用PCSK9抑制劑進行治療。
➤2021年，加拿大心血管學會血脂異常指南支援，將Lp(a)檢測作為初次血脂篩查的一部分，且建議對Lp(a)水平升高的患者進行強化降脂治療，包括使用PCSK9抑制劑進行二級預防。
➤2022年，EAS宣告建議成年人至少檢測1次Lp(a)水平，並將篩查範圍擴大至有缺血性卒中病史的年輕人，以及有早發ASCVD家族史、高Lp(a)水平且無其他風險因素的年輕人 。
歐美宣告均推薦，Lp(a)水平極高且儘管進行了最佳危險因素管理後ASCVD仍進展的患者，考慮採用脂蛋白血漿置換療法。
Lp(a)作為ASCVD的獨立危險因素，其高度多型性結構及遺傳決定性導致精準檢測及標準化臨床報告體系仍面臨技術瓶頸。當前新興靶向治療策略在藥理學機制及臨床開發階段呈現顯著異質性，核心目標均為顯著降低Lp(a)水平及潛在心血管風險。基於Lp(a)遺傳穩定性，早期篩查高危人群並干預，可在大規模人群中實現ASCVD事件的一級預防，其公共衛生效益預期將顯著超越篩查與治療成本。
參考文獻
Greco A, et al. Lipoprotein(a) as a Pharmacological Target: Premises, Promises, and Prospects. Circulation. 2025 Feb 11;151(6):400-415.
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069210. Epub 2025 Feb 10. PMID: 39928714.