糖尿病導致動脈粥樣硬化的新機制，Nature子刊綜述

糖尿病患者血脂管理中國專家共識指出，糖尿病患者或合併動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)，即為超高危人群。

Nature子刊上發表的一篇綜述闡述了糖尿病導致ASCVD的新病理機制和相關的新治療靶點。

來源：中國迴圈雜誌

動脈粥樣硬化是糖尿病患者心血管相關死亡的主要原因。糖尿病促進動脈粥樣硬化形成的病理生物學機制。

糖尿病與促進動脈粥樣硬化發展的細胞過程和途徑有關，ASCVD仍然是糖尿病患者死亡率高於普通人群的主要原因。

目前，可用的抗動脈粥樣硬化藥物或策略側重於控制促進疾病的危險因素，包括高血糖、高脂血症和高血壓。

儘管可用的這些治療方法減輕了傳統心血管疾病危險因素，但仍然存在大量的殘餘風險，特別是在糖尿病患者中。

除了傳統心血管疾病危險因素，高血糖伴隨氧化應激和炎症在糖尿病背景下加速動脈粥樣硬化發展中起著重要作用。

目前研究已經明確了糖尿病相關動脈粥樣硬化的幾種病理生物學機制，包括與湍流血流、炎症和氧化應激相關的血管細胞的轉錄組學和表觀遺傳變化。

湍流血流

湍流血流使動脈樹的分支、彎曲和分叉處的內皮細胞對包括高膽固醇血癥和高血糖在內的系統性危險因素做出明顯反應。

糖尿病患者和非糖尿病患者的動脈粥樣硬化斑塊發生階段相似。然而，在糖尿病的情況下，動脈粥樣硬化明顯加速。

導致動脈粥樣硬化斑塊形成的常見過程包括內皮功能障礙、內皮-間質轉化（EndMT）、單核細胞跨內皮遷移和分化為巨噬細胞、泡沫細胞形成、血管平滑肌細胞增殖和向斑塊纖維帽遷移。

圖1 糖尿病患者動脈粥樣硬化的進展機制

在湍流、低剪下應力和振盪血流部位的內皮細胞重編碼可誘導內皮炎症和功能障礙、氧化應激和EndMT。這些促動脈粥樣硬化途徑在糖尿病中加速，由高血糖促炎症環境驅動。

降血糖的鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 （SGLT2）抑制劑（如恩格列淨）的心血管保護作用並不完全歸因於改善的血糖控制，有研究發現，恩格列淨對2型糖尿病患者血液黏度和壁剪下應力的增加有直接影響。此外，與以腸促胰島素為基礎的治療相比，恩格列淨治療後早期內膜-中膜厚度明顯降低。

氧化應激

氧化應激在糖尿病相關的動脈粥樣硬化中起關鍵作用。在內皮細胞中，暴露於高葡萄糖水平會導致線粒體活性氧（ROS）形成增加。

與代謝綜合徵相關的一系列危險因素，包括胰島素抵抗和脂肪酸氧化增加，也可能導致線粒體和其他來源的ROS產生增加，從而導致糖尿病相關動脈粥樣硬化的發生。

糖尿病環境以高血糖水平、有毒葡萄糖衍生代謝物、全身和區域性晚期糖化終產物（AGE）水平升高、AGE受體、腎素-血管緊張素-醛固酮系統和生長因子啟用為特徵，與NOX酶過量產生ROS密切相關。

特別是，NOX1在糖尿病相關動脈粥樣硬化中起關鍵作用。更有前途的方法似乎是直接抑制最重要的活性氧來源——NOX酶。

不穩定斑塊

糖尿病不僅與動脈粥樣硬化斑塊面積增加有關，而且與不穩定動脈粥樣硬化斑塊形成有關。

臨床上，與無糖尿病的ASCVD患者相比，ASCVD合併糖尿病患者的臨床事件發生率更高，如心肌梗死或腦卒中。

動物研究發現，在糖尿病條件下，小鼠表現出斑塊不穩定性增加，其特徵是更大的壞死核，巨噬細胞浸潤增加，斑塊內出血，纖維帽與斑塊大小之比降低，膠原形成增加，NOX4表達減少。而使用SGLT2抑制劑dapagliflozin治療後，這些變化減弱了。

臨床研究證實了SGLT2抑制劑的血管保護和抗動脈粥樣硬化作用。

糖尿病易損動脈粥樣硬化斑塊形成的其他機制也有報道。有研究發現，炎性體活化似乎也起著重要作用。

表觀遺傳機制

基因轉錄受多種途徑調控，包括表觀遺傳機制。在對環境刺激的反應中，基因調控區域表觀遺傳狀態的變化可以改變其表達。基因表達異常可導致組織損傷，並促進疾病的發生和發展，如動脈粥樣硬化。

染色質結構由參與表觀遺傳過程的酶維持，即DNA甲基化，組蛋白修飾和非編碼RNA調控途徑。這些酶和表觀遺傳機制在心血管疾病（包括糖尿病相關心血管疾病）中發揮著重要作用。

DNA甲基化與炎症、內皮功能障礙、泡沫細胞形成和血管平滑肌細胞增殖有關，因此表明DNA甲基化與動脈粥樣硬化發展之間存在關聯。然而，關於DNA甲基化在糖尿病誘導的動脈粥樣硬化中的作用的資訊很少。一項DNA甲基化分析研究表明，包括VEGFB、PLGF、PLCB1和FATP4在內的多個基因的低甲基化與糖尿病患者的心血管疾病有關。

極少數的臨床前研究顯示DNA甲基轉移酶（DNMT）抑制劑具有良好的動脈粥樣硬化保護作用，但這些抑制劑尚未在ASCVD的臨床試驗中進行研究。

組蛋白乙醯化和甲基化是研究最多的組蛋白翻譯後修飾。乙醯化酶、去乙醯化酶、甲基轉移酶和去甲基化酶的特異性抑制劑已經被開發出來，其中許多抑制劑已經在動脈粥樣硬化性心血管疾病的臨床前研究中進行了研究，積極的結果表明潛在的應用價值，但這些策略尚未進入臨床研發階段。

在ASCVD和2型糖尿病患者中，與沒有糖尿病的ASCVD患者相比，外周血單個核細胞的表觀基因組全組蛋白乙醯化發生了改變。

一項研究中，糖尿病患者主動脈弓標本中動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞顯示HDAC3水平高於非糖尿病動脈粥樣硬化患者。斑塊巨噬細胞中HDAC3水平與血漿LDL、甘油三酯和HDL水平相關。需要進一步的遺傳和藥理學研究來研究HDAC3在糖尿病相關動脈粥樣硬化中的細胞特異性作用。

靶向治療

表觀遺傳變化與血管細胞的啟用和損傷以及EndMT有關。這些變化原則上是可逆的，代表了與表觀遺傳途徑相關的藥物靶點，從而為這些患者提供了新的治療途徑，如靶向剪下應力、EndMT、氧化應激和炎症，如靶向治療及表觀遺傳藥物、NOX抑制劑。目前的趨勢是開發細胞特異性藥物遞送策略，例如，使用奈米顆粒特異性靶向血管壁中正在發生表型變化的損傷或活化細胞，從而避免全身不良反應。