靜脈血栓栓塞（VTE），包括深靜脈血栓（DVT）和急性肺栓塞，已成為西方國家心血管死亡的第三大原因，僅次於心肌梗死和卒中。儘管近年來對VTE與動脈粥樣硬化之間的共同危險因素有了更深入的理解，但目前的預防策略仍顯不足，主要依賴抗凝治療。雖然抗凝藥物是VTE管理的關鍵，但其應用存在出血風險、無法降低血栓後綜合症發生率及有效性比較不足等侷限性。
研究表明，他汀類藥物可能有助於降低VTE風險，而新興的PCSK9抑制劑（PCSK9i）也展現出降低VTE風險的潛力。本文旨在回顧相關證據，探討PCSK9i在降低VTE風險中的作用，強調當前臨床實踐和研究中的未滿足需求，並提出填補知識空白的潛在策略。
多項研究已確認動脈和靜脈血栓形成之間的關聯，尤其是在特發性VTE患者中。高脂血症患者通常表現出增強的凝血酶生成和更高的血小板啟用率，這導致促血栓狀態並促進靜脈內皮的退化。此外，脂蛋白(a)（Lp(a)）在結構和功能上與纖溶酶原相似，可能透過競爭纖維蛋白結合位點而損害纖溶作用。
臨床和臨床前研究顯示，自發性VTE患者中動脈粥樣硬化的發生率明顯高於健康個體，而VTE患者中致死性或非致死性症狀性動脈粥樣硬化疾病的發生率幾乎是健康個體的兩倍。這些發現透過多項觀察性研究和隨機對照試驗得到了驗證，表明他汀類藥物可能透過其多重作用降低VTE風險。然而，非他汀類降脂藥物，如PCSK9i是否能夠降低VTE事件風險，目前仍存在爭議。
關於PCSK9i與VTE風險之間關係的隨機對照試驗（RCT）數量較少。最近的一項薈萃分析整合了FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES的資料，結果顯示與安慰劑組相比，接受PCSK9i的患者VTE風險降低了31%（HR = 0.69）（圖1）。然而，FOURIER試驗的後續分析發現，PCSK9抑制在治療的第一年內對VTE發生率沒有影響（HR = 0.96），但在此後的時間段內，VTE風險顯著降低約46%（HR = 0.54）。
值得注意的是，VTE的降低與LDL-C的變化無關，而與基線Lp(a)水平及其降低程度相關。在基線Lp(a)水平升高的患者中，依洛尤單抗使Lp(a)降低33 nmol/L，VTE風險降低48%（HR = 0.52），而在基線Lp(a)水平較低的患者中，僅使Lp(a)降低7 nmol/L，並未影響VTE風險。這些結果表明，PCSK9i可能透過降低Lp(a)水平減少VTE風險，儘管遺傳研究並不支援Lp(a)水平與VTE風險之間的直接關聯。潛在的機制可能源於Lp(a)與纖溶酶原的結構相似性，這可能干擾纖維蛋白結合，損害纖溶功能，從而促進高凝狀態。
此外，一項大型網路薈萃分析顯示，與安慰劑相比，PCSK9i與高強度他汀類藥物聯合治療的患者VTE風險降低幅度最大（RR = 0.59）。
圖1 PCSK9i對VTE風險影響的RCT和MA的主要結果
RCT，隨機對照試驗；MA，薈萃分析；HR，危險比；95% CI，95%置信區間
體外和體內研究表明，PCSK9的變化可能影響血液凝固。研究發現，與野生型小鼠相比，PCSK9缺陷小鼠在下腔靜脈結紮後形成的靜脈血栓明顯較小，且其可溶性P-選擇素（sP-selectin）水平顯著低於對照組，表明血小板功能和內皮活化受損。
高LDL-C水平與氧化應激增加相關，導致氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的產生，ox-LDL透過啟用血小板受體CD36和LOX-1參與凝血。PCSK9i透過降低血漿LDL-C水平，可能減少血小板膜中的膽固醇，從而降低其反應性和促凝血活性。此外，PCSK9i可增加高密度脂蛋白水平，直接抑制血小板聚集。研究表明，Lp(a)的升高與VTE發生率增加顯著相關，而PCSK9i能降低Lp(a)濃度20%-25%（OR = 1.56）。
此外，PCSK9還可能透過影響凝血因子VIII（FVIII）水平來影響凝血。PCSK9透過降低低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP-1）的表達增加FVIII水平，但在小鼠模型中，PCSK9i則透過增強LRP-1的表達來降低FVIII水平。這表明PCSK9i可以促進FVIII和組織因子的清除，從而降低VTE風險。現有證據支援PCSK9i透過脂質和非脂質相關作用降低VTE風險，包括降低Lp(a)水平和抑制血小板聚集與活化（圖2）。然而，進一步研究仍需深入探討這些潛在機制。
圖2 PCSK9i透過脂質介導和非脂質介導的作用降低VTE風險
儘管越來越多的證據支援PCSK9i在預防動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）方面的應用，但仍需更多RCT以確定哪些患者能在一級或二級預防中受益。目前缺乏針對這一問題的特定RCT。新研究，包括小干擾RNA藥物英克司蘭的作用，可能進一步闡明PCSK9i的潛力。
血小板功能和炎症對降低VTE風險至關重要，血小板在靜脈血栓形成中發揮關鍵作用，抗血小板治療（如阿司匹林）已被證明有效。動脈和靜脈血栓形成的共同機制表明，增強的血小板反應性和炎症可使個體易患VTE和急性冠狀動脈綜合症（ACS）。透過關注這些途徑，可以開發更有效的治療策略，改善VTE和ACS患者的預後，最終加強患者護理，減輕血栓栓塞疾病的負擔。
儘管初步證據表明PCSK9i可能透過脂質和非脂質效應降低VTE風險，但其機制尚不明確。現有RCT資料顯示VTE的相對風險顯著降低，但絕對事件率僅略有下降，且PCSK9i的普遍使用在財務上可能不可持續。此外，缺乏有關其成本效益的資料。
識別合併VTE的高風險患者以進行輔助預防治療是一個重要的未滿足需求。為此，需要開展特定RCT和國際指南委員會的合作。由於資金和監管限制，RCT的實施面臨挑戰，因此可考慮採用傾向性評分匹配等偏差最小化技術，以及基於登記冊的務實試驗，以評估PCSK9i在真實世界中的有效性和安全性。
研究表明，PCSK9i（如依洛尤單抗和阿西利尤單抗）單獨或與高強度他汀聯合使用可顯著降低VTE風險，這種降低與Lp(a)水平而非LDL-C的降低相關，突顯了Lp(a)在全身性血栓栓塞中的潛在作用。PCSK9的藥理抑制可能在降低脂質的同時，有助於減少VTE事件風險。因此，識別有效的初級和次級預防策略以降低整體心血管風險至關重要。然而，進一步研究仍需確認這些結果，並期待針對Lp(a)的RNA治療試驗提供更多資料。
參考文獻：1.Marco Zuin, et al.Role of PCSK9 inhibitors in venous thromboembolism: current evidence and unmet clinical needs, European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy, Volume 10, Issue 8, December 2024, Pages 719–724, https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvae076