2025.05.20
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作者 | 第一財經 吳斯旻
在中國，平均每2分鐘就會發現3名結核病患者，而50%~70%的結核病傳播發生在診斷之前。針對結核潛伏感染者中高風險人群開展的預防性治療（TPT），被世界衛生組織（WHO）列為“遏制結核病的支柱性措施”。然而，傳統的預防治療方案療程長、副作用多，患者依從性差，嚴重影響了其效果和覆蓋率。
一項由中國研究人員近日釋出的最新原創性研究，有望將全球結核病預防性治療週期由三個月縮短至一個月。相較於WHO推薦的現行短療程預防性治療方案，該“中國版”超短療程方案還有望進一步降低治療的藥物副作用。
這項研究由國家傳染病醫學中心主任、廣州國家實驗室上海基地（上海感染與免疫科技創新中心）主任張文宏教授團隊發起。在近日刊發於Emerging Microbes & infections雜誌（《新興微生物和感染》）、題為 “Efficacy and safety of a novel short course rifapentine and isoniazid regimen for the preventive treatment of tuberculosis in Chinese silicosis patients: a pilot study (SCRIPT-TB)”（《新型短程利福噴丁和異煙肼方案預防性治療中國矽肺病患者結核病的療效和安全性：一項試點研究》，以下簡稱“研究”）的文章中，該研究團隊首次公佈這項全新超短程結核預防治療方案（1H3P3方案）的有效性及安全性資料。
結核病患者的預防性治療主要針對可能感染了結核分枝桿菌（TBI）並有結核病發病風險的個體。方案大體可分為兩種：化學治療和免疫治療，以化學治療為主。常見的化藥包括異煙肼、利福平和利福噴丁，與結核病患者常見用藥存在重合。
我國潛伏感染預防性治療指南推薦的治療方案包括6-9個月的異煙肼單藥治療，4個月的利福平單藥治療以及近年來新興的、3個月的異煙肼聯合利福噴丁（3HP）方案等。
研究稱，對於預防性結核病治療而言，平衡潛在的長期益處與治療相關不良事件的即時風險，是一項挑戰。因此，更短、耐受性更好、更具成本效益的 TPT 方案更為可取。3HP因療程短且安全性良好，被世界衛生組織（WHO）推薦為結核病預防性治療方案。
然而，該方案在中國卻出現了“水土不服”的現象。
“來自中國的一項針對老年結核潛伏感染者的隨機臨床對照研究和我們團隊針對矽肺人群的隨機對照臨床研究，發現世界衛生組織推薦的3HP預防性治療方案並沒有國際上報道的這麼安全，由於單次藥物劑量高，導致不良反應發生率顯著增加。”前述研究共同第一作者之一、復旦大學附屬華山醫院感染科副教授阮巧玲在接受第一財經採訪時表示。
今年2月份，一項發表在柳葉刀（Lancet）子刊上發表的一篇綜述文章提示稱，隨著亞洲人群中的研究資料不斷積累，3HP方案顯示出更高的全身性藥物反應發生頻率，包括流感樣綜合徵和頭暈，以及罕見的3級或4級不良事件，如低血壓、暈厥、支氣管痙攣等。
過高的藥物不良反應發生率桎梏了這一WHO推薦的短療程方案在國內大規模推廣。在此背景下，研究團隊基於臨床經驗和藥代動力學研究及前期動物研究結果，創新設計出一個月超短程的1H3P3方案。
該方案採用每週三次的利福噴丁（450mg）聯合異煙肼（400mg）治療，療程僅為4周，旨在透過降低單次藥物劑量、增加給藥頻率，避免間歇給藥引起的系統性藥物反應，加之治療療程得到進一步縮短，患者的治療依從性有望提升。
阮巧玲表示，此次研究的結論比較符合預期。
具體來說，該研究共納入了238名受試者接受了1H3P3方案預防性抗結核治療，並進行為期3年的結核病發病結局隨訪。結果顯示，接受1H3P3方案治療的受試者中，僅有6人（2.5%）被診斷為活動性結核病，其中5例為細菌學確診的結核病例。
對比張文宏教授團隊既往3HP方案的RCT（隨機對照試驗）研究中的結核發病情況，1H3P3方案對比觀察組顯著降低了3年累計活動性結核病發病率，風險比（HR）為0.26，也就是說顯著降低結核病的發生風險74%。
安全性同樣得到驗證。研究結果顯示，在241名接受至少一劑藥物治療的受試者中，僅有27.4%的人出現了不良事件，其中大多數為輕度（1級）不良事件，如疲勞、頭暈等。僅有1例（0.4%）患者出現了3級不良事件（肝毒性），且未出現不可逆的後遺症。
“與3HP方案相比，1H3P3方案顯著減少了不良事件的發生，尤其是系統性藥物反應（如流感樣綜合徵）的發生率從10.8%降至0.4%，肝毒性事件的發生率也從2.1%降至1.2%。此外，1H3P3方案的治療完成率高達92.0%，遠高於3HP方案的54.7%。”研究稱。
記者注意到，對於成年的潛伏感染者，研究團隊採用的是固定劑量方案，並未因干預者體重不同，進行藥物劑量的區分。
對此，阮巧玲對記者解釋說，一方面，是因為標準化流程能夠滿足絕大部分潛伏感染者預防性治療的藥物濃度需求，有利於該方案未來面向基層推廣；另一方面，雖然1H3P3方案簡化了預防性治療，但是單次仍需要同時服用7片藥物，未來研究團隊期待能夠研發複方製劑，以進一步減少服藥的藥片數量，最佳化服藥接受度。
“1H3P3 方案目前還在開展針對13歲以上兒童和成人的預防性治療III期臨床試驗，在兒童中體重低於35kg的受試者中服藥劑量有調整；對於＜13歲年齡段的兒童，該方案的劑量還需要進一步探索。” 阮巧玲補充說。
此外，根據記者此前調研瞭解，近年來，在國內結核病高風險群體中老年人口占比顯著增多，由於老年人耐受性差、存在多病同時治療用藥問題等，這類群體因長療程治療而“治療脫落”的問題更為嚴重。不過，研究中1H3P3的資料集中於矽肺患者，並沒有針對老年群體進行集中探索。
“對於老年群體的預防性治療的安全性我們是有信心的。”阮巧玲表示，矽肺患者是結核非常高風險的人群，同時也是相對而言健康整體狀況欠佳的人群，1H3P3 方案能夠在這個人群中實現結核潛伏感染的安全且有效地預防結核，給了研究團隊很大的信心，“相信在其他高危人群中也能有一樣出色的表現”。
但同時，針對不同人群，該方案還需要積累更多的臨床研究以及真實世界的資料，作為支援其安全性的論據。阮巧玲說，下一步，研究團隊希望這個方案能夠推廣到更為廣大的結核高危群體，尤其是結核病患者的密切接觸者。“我們將在結核高流行地區透過III期臨床研究進一步證實該方案在密切接觸者中的有效性和安全性。”
此外，阮巧玲提示稱，結核預防性治療不僅僅是一個醫學問題，也是一個公共衛生領域的社會問題，需要攻克的關鍵堵點不僅是醫療技術層面的，也是社會層面的。從社會層面上說，需要政府加大投入，不同部門之間加強協作，完善醫防融合的體系建設，也需要提高臨床醫生和大眾對結核病預防性治療的認知度和接受度。
微信編輯 | 雨林
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