呼吸科創新藥物迎來蛻變之年。
近日，勃林格殷格翰（BI）宣佈其同類首創藥物PDE4B抑制劑那米司特片（Nerandomilast）在治療成人特發性肺纖維化（IPF）的第二項三期試驗FIBRONEER-ILD中獲得成功，該藥物早在2022年獲得FDA授予的IPF突破性療法認定，第一項針對IPF三期試驗則是在2024年9月達到主要終點，1月24日則是獲得了CDE授予的優先審評審批資格。
要知道，IPF全球已經有10年未有創新藥物獲得批准，而Nerandomilast的三期臨床恰恰是IPF領域最大規模的臨床研究，入組患者高達1177例，遍佈全球30多個國家。
成王敗寇？伴隨著
Nerandomilast的成藥，競爭對手Pliant Therapeutics近日在獨立資料安全監測委員會（DSMB）建議背景下公司自願暫停了其口服小分子αvβ6與αvβ1整合素雙重選擇性抑制劑BexotegrastIPF的2b期BEACON-IPF試驗的招募和給藥，股價大跌60.59%。
過去IPF創新藥物的失敗屢見不鮮，其發病機制複雜、患者病情進展快以及臨床時間長，這加大了創新機制藥物成藥的難度，同樣這一特質也復現在多個呼吸科適應症的藥物研發中。不過，從艱難險阻中突圍而出的“Lucky Molecule”，必然是重磅炸彈的胚子。
如今全球將大量研發經費和時間聚焦在腫瘤領域，每個細分大賽道內卷程度較高，而從美國致死數量前十的疾病分類看，慢性下呼吸道疾病排名第五位，排除意外傷害以及心血管疾病（CVD）、卒中可歸為心腦血管疾病一類，實際排名應在第三，危害巨大並伴隨著藍海市場機會。
值得注意的是，不同於心血管疾病和大部分癌症，呼吸科疾病往往病程較長（慢病熟屬性），也就是說患者用藥時間足夠長，所以呼吸疾病廣譜用藥往往能夠創出極高的銷售峰值，布地奈德類的糖皮質激素便是一個典型的例子。
據弗若沙利文分析顯示：從全球主要呼吸系統疾病發病率看，除下呼吸道感染外，哮喘、間質性肺病和慢性肺阻塞（COPD）位居呼吸慢病發病率前三位，全球發病率分別為37.0、24.2、16.2/百萬人。
這三大呼吸道疾病，除了早期或者急性的間質性肺病可被治癒，其他均需要長期服用藥物進行治療控制症狀；比如哮喘是一種容易反覆發作的慢性呼吸道疾病，目前尚不能完全根治，大多數患者需長期服藥控制；再比如COPD目前的治療藥物只能夠起到緩解患者症狀、改善生活質量並減少併發症的風險，依然需要長期用藥控制且無法達到治癒。
“呼吸科疾病出大藥”定律顯然有強大內生性邏輯作為支撐，過往一些“老牌藥物”已經完美詮釋，比如諾華/基因泰克的奧瑪珠單抗（Xolair）作為首個全球治療中重度哮喘的靶向藥，2023年銷售額高達39.87億美元，上市以來累計銷售額突破300億美元；再如阿斯利康治療哮喘和COPD的布地奈德/福莫特羅，2023年全球銷售峰值為23億美元。
當然，一些呼吸科創新藥物的“成功挑戰者”在股價表現上走出了更凌厲的走勢，在驗證或兌現這一定律：
1）Verona製藥旗下的Ensifentrine是一種全新機制治療COPD的吸入式藥物，有效填補了COPD患者對過去已有療法不耐受的空白，其在2024年6月獲批以來銷售額屢超市場預期，2024Q3、2024Q4銷售額分別為560萬美元、3600萬美元，上市後新增處方和醫生患者反饋均展現出強勁的趨勢。Ensifentrine獲批以來，Verona公司股價累計漲幅高達281.49%，目前市值48.08億美元；
2）Insmed公司的DPP1抑制劑Brensocatib是全球首個非囊性纖維化支氣管擴張症三期臨床成功的創新藥物（過去尚未有專門針對該病的治療方法），自2024年5月Brensocatib三期成功以來，公司累計漲幅高達255.1%，Insmed公司市值最新收盤為139.76億美元；
回到IPF這個疾病，IPF是一種病因不明、危及生命、慢性進行性纖維化型間質性肺炎，患者具體表現為呼吸困難及肺部功能逐漸惡化，對肺部的損害不可逆。有資料顯示，1年內確診為IPF的患者，5年生存率約為66%，而IPF患者從確診到死亡的中位生存時間為2-3年。
在治療藥物方面，半個多世紀以來IPF首選的治療方案仍然是激素但療效卻並不理想，且不良反應較多。FDA僅批准尼達尼布和吡非尼酮兩種新的口服藥物用於特發性肺纖維化治療（早在2020年兩大藥物合計全球銷售額超過30億美元），臨床上存在未滿足的臨床需求。
無論是尼達尼布還是吡非尼酮，雖然機制不同，均能對延緩IPF患者肺功能下降起到作用，真實世界資料顯示中國IPF患者長期接受尼達尼布治療可減緩疾病進展長達4年，相比整體人群的疾病進展更緩慢。不過這兩個藥物有各自的“硬傷”，除了不能逆轉疾病程序外，會出現不同程度的肝臟、胃腸道等副作用。
BI的Nerandomilast是一款新型PDE4B選擇性抑制劑。PDE4透過特異性水解cAMP而調控促炎、抗炎細胞因子的產生，已有多種獲批藥物應用在多種炎症性疾病上；而PDE4家族包含4種亞型(PDE4A、B、C和D)，其中PDE4B亞型在肺組織和免疫細胞中高表達，與泛PDE4抑制劑羅氟司特相比，其對PDE4B的選擇性約是PDE4D的10倍，這一設計顯然針對肺組織的高度抗炎和抗纖維化作用，又泛抑制帶來的副作用風險（比如羅氟司特在治療COPD時，部分患者因無法耐受腹瀉、噁心、頭痛、失眠等副作用而中斷治療）。
（PDE4B抑制劑治療肺纖維化作用機制 圖源：醫脈通）
從Nerandomilast的三期臨床分析（隨機、雙盲、安慰劑對照），其包括兩項三期臨床分別是FIBRONEER-IPF™4和FIBRONEER-ILD™，對應特發性肺纖維化（IPF）和進行性肺纖維化 （PPF）。兩項三期臨床的主要終點均為第52周時用力肺活量（FVC）的絕對變化值，FVC一般指患者最大吸氣後盡力呼氣的氣量，是衡量肺功能的重要指標。
儘管兩項試驗的療效和安全性完整資料將於2025年上半年公佈，但從FVC較基線的絕對變化達到主要終點，以及初步資料讀數支援總體一致的安全性和耐受性（總體不良事件與安慰劑組相當），或許可以從Nerandomilast二期臨床中找到一些答案。
2022年5月BI在NEJM釋出了Nerandomilast二期針對IPF患者的臨床資料，該臨床共納入147名患者，主要終點為12周時FVC較基線變化，次要終點為治療期間出現不良事件的患者比例。研究結果顯示，在第12周時，無論患者是否接受抗纖維治療，Nerandomilast治療組患者肺功能對比基線都是穩定的，而安慰劑組患者肺功能明顯下降。在MMRM和貝葉斯兩種分析方法中，12周時有抗纖維化背景治療的患者的FVC變化的差值分別為80.4mL、62.4mL，而無纖維化背景治療的患者的FVC變化的差值分別為101.7mL、88.4mL。
從次要終點安全性角度來看，Nerandomilast組主要不良事件（AE）為胃腸道疾病，而重度AE發生率與安慰劑組趨近（嚴重AE率還低於安慰劑組），大約13.4%患者出現導致治療中斷的不良事件，患者整體耐受性良好。
儘管Nerandomilast不能逆轉病程且為抗纖維化藥物，但依舊為IPF患者提供了全新的治療選擇，同時這也是10年以來首個在IPF全球大三期臨床取得成功的創新機制藥物。
據長風藥業的招股書，2023年IPF全球患病人數約59.66萬人，預計到2033年將增至70.01萬人，這樣看來算是一個“小病種”或者罕見病。從全球研發管線數量上看，在研管線數量並不少，並且研究靶點百花齊放。
除了BI的Nerandomilast之外，最具代表性的臨床中後期管線分別為BMS的BMS-986278、英矽智慧的INS018_055等。
BMS-986278是全球進度最快的LPAR1拮抗劑，有研究證據顯示LPA水平的升高和LPA1的啟用與肺纖維化的發病機制相關，拮抗LPA1的作用可能有利於治療肺損傷和肺纖維化；其最新二期臨床結果顯示，使用60mg的BMS-986278與安慰劑組相比（無論是否使用基礎抗纖維化療法），ppFVC的下降率相對降低了62%，同時不良事件（AEs）發生率與安慰劑相似，停藥率較低，安全性良好。
IPF這個“富礦”，也引得AI Biotech英矽智慧下場“顛覆”。
更值得一提的是英矽智慧的INS018_055，這是一款“全球創新First in class”的TNIK抑制劑，TNIK屬於胚中心激酶家族，先前關於TNIK的研究多集中在肺鱗癌、肥胖等方面的作用，但在IPF中這是一個全新的靶點。
引人注意的是，該分子透過AI輔助的靶點發現、分子設計最佳化，顯著縮短了其從臨床前候選化合物到進入臨床的時間，目前該分子已進入臨床二期的階段。而其公佈的一期資料顯示，在健康受試者中表現出良好的PK特徵，給藥7天后未發現明顯蓄積，與此前臨床前模型的預測結果一致；同時，患者耐受性良好，未出現研究期間死亡或嚴重不良事件（SAE）報告。
除了這些領先者之外，國內創新藥公司也在IPF領域有不同的佈局，比如眾生藥業的ZSP1603是國內首個獲批臨床的PDGF抗體，目前處於二期臨床；同時還有大量國內企業未公開其研究進展或靶點。
結語
呼吸科適應症小到鼻炎、哮喘，大到COPD、IPF，均為需要藥物長期控制的疾病，反覆的復發或者受到環境刺激犯病不斷地在加重患者負擔，這是其倍出大藥的核心邏輯，我們也期待有更多填補臨床未滿足需求的創新藥物出現，包括用AI輔助研發和設計的“新型藥物”。
當下一次有呼吸科潛力苗子的藥物出現時，或許我們能更好地抓住。