儘管目前已有很多種降壓藥物可應用於臨床，但仍有相當比例的高血壓患者的血壓仍難以控制，尤其是難治性高血壓（RHTN）患者。肥胖是RHTN的一個關鍵且可修飾的危險因素，約56%-91%的RHTN患者合併超重或肥胖。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RAs）是一種新型的降糖藥物，其不但可以降低患者體重，還可降低患者血壓，改善超重或肥胖人群的心血管結局。
目前，利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽已獲批用於超重或肥胖人群的長期體重管理。其中，替爾泊肽作為GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）雙受體激動劑，在減重和降壓治療方面或優於作用於單一受體的GLP-1 RAs，但目前尚缺乏直接評估GLP-1 RAs或GLP-1/GIP雙受體激動劑在RHTN管理中療效的研究。本文彙總了基於GLP-1的治療策略在合併超重或肥胖的難治性高血壓患者中的療效。
高血壓是引起卒中、心衰等心腦血管事件的主要風險因素之一。資料顯示，10%~30%的高血壓患者可能會發展為RHTN，從而顯著增加患者的心腦血管事件風險。
RHTN是指同時服用3種不同型別降壓藥（含長效鈣通道阻滯劑、腎素-血管緊張素系統阻滯劑和利尿劑），且每種藥物均為最大劑量或最大耐受劑量，血壓仍然未達到目標水平（成人患者的目標水平為<130/80 mmHg）的高血壓患者。在確診RHTN前，需除外用藥依從性差、用藥劑量不恰當或為除外白大衣效應的患者。
RHTN的危險因素包括年齡、肥胖、慢性腎臟病（CKD）、種族和糖尿病。其中，肥胖是一種重要且可控的危險因素；其不僅與降壓藥物治療依從性差，還與心血管疾病風險增加相關。
超重或肥胖，尤其是內臟脂肪的積累，與RHTN之間的病理生理聯絡較為複雜，且許多機制尚未完全闡明。涉及的主要機制包括：
➤高醛固酮血癥：在約20%的RHTN患者中可觀察到醛固酮水平異常升高。
➤全身炎症：或與肥胖相關的炎症反應相關。
➤腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）活性增加：RAAS過度啟用或導致血壓升高。
➤交感神經系統過度啟用：交感神經系統過度活躍或導致血壓升高。
➤氧化應激：在肥胖個體中常見的氧化應激或對血管健康產生負面影響。
➤胰島素抵抗：肥胖常伴隨胰島素抵抗，或導致血壓調節機制紊亂。
一項橫斷面分析（2170例）顯示，在RHTN患者中，體重指數（BMI）與24小時尿醛固酮水平呈正相關。對於肥胖和高血壓個體，減重可以降低血漿醛固酮濃度和收縮壓（SBP）。動物模型試驗表明，瘦素（一種脂肪因子）可以增加交感神經活性，並可能獨立於全身RAAS，直接調節腎上腺醛固酮分泌。
此外，在內臟脂肪增加的個體中，通常可觀察到胰島素抵抗和氧化應激，肥胖引起的胰島素抵抗或導致RAAS和交感神經系統過度啟用；從而導致鈉排洩受損、腎臟鈉保留增加和細胞外體積擴張。這些過程的失調最終可能導致RHTN進展。
螺內酯是一種類固醇鹽皮質激素受體拮抗劑，可作為RHTN治療的第四線治療藥物。PATHWAY-2試驗表明，與β受體阻滯劑比索洛爾、α受體阻滯劑多沙唑嗪及安慰劑相比，螺內酯在降低RHTN患者的血壓方面具有顯著優勢。具體而言，螺內酯降低SBP的療效較比索洛爾多4.5mmHg，較多沙唑嗪多4.0 mmHg，較安慰劑多8.7 mmHg。
然而，螺內酯的使用受限於其劑量限制性副作用，包括高鉀血癥和男性乳腺發育等；從而促使學者探尋可用於RHTN患者治療的新型第四線藥物。鑑於此，有學者認為，針對RHTN患者，與其依賴新型第四線降壓藥物，不如採用基於GLP-1的體重管理策略。
多項研究已經證實，對於高血壓患者來說，透過改變飲食和生活方式、藥物治療以及減肥手術來實現體重減輕，可以有效改善血壓控制。這些方法提供了多種途徑來幫助高血壓患者降低血壓，從而減少心血管風險。
對於高血壓患者，可進行包括減重、低熱量飲食、減少飲食中鈉和酒精攝入、增加體力活動等在內的生活方式干預措施。對於RHTN患者，雖然生活方式相關非藥物治療策略的有效性證據有限，但同樣適用。
TRIUMPH試驗評估了生活方式改變對RHTN患者的影響。研究顯示，在進行為期4個月的強化飲食諮詢、行為體重管理和運動後，即使適度的BMI降低（-2.3 kg/m²）也與SBP（-12.5 mmHg）和DBP（-5.9 mmHg）顯著降低相關。除此之外，TRIUMPH試驗還顯示，透過生活方式改善獲得的血壓降低與加用第4種降壓藥物的療效相當。
2023年的一項初步研究（50例）評估了強化生活方式干預對RHTN患者血壓降低療效的影響。動態血壓監測（ABPM）資料顯示，在6個月時，24 h SBP平均降低-14.0 mmHg，DBP平均降低-8.5 mmHg；同時降低BMI水平、藥物負擔和心血管風險標誌物。然而，這些研究未能提供單獨進行生活方式干預可維持RHTN患者長期體重減輕的資料。
目前，尚未專門在RHTN患者中進行針對體重管理藥物的檢測，但已有證據顯示這些干預對高血壓患者有效。
2021年，Cochrane發表的薈萃分析評估了藥物減重對高血壓患者（BMI≥27 kg/m²）的長期影響。該薈萃分析共包括6項隨機對照試驗（RCTs），涉及12724例患者，隨訪時間從6到13個月不等。研究結果顯示，與安慰劑相比，奧利司他可顯著降低患者的SBP（2.6 mmHg）和DBP（2.0 mmHg）；苯丙胺/託吡酯同樣可降低患者的SBP（ 2.0~4.2 mmHg）和DBP（1.3~1.9 mmHg）。
2024年，一項包含31項RCTs的網路薈萃分析，共納入35458例參與者。研究顯示，與安慰劑相比，基於GLP-1的治療策略可顯著降低超重或肥胖患者的血壓。其中，替爾泊肽可使患者SBP最大降低6.45 mmHg，可使DBP最大降低3.64 mmHg。這些發現表明，基於GLP-1的藥劑可能對降低血壓有顯著效果，尤其是在超重或肥胖的個體中。
（1）基於GLP-1的體重管理策略
GLP-1RAs可透過模擬GLP-1的生理效應，以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌，同時增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖生成。在口服葡萄糖攝入後可觸發胰島素分泌，增加下丘腦飽腹感，並延遲胃排空。這類藥物最初被開發用於控制2型糖尿病患者的血糖，之後發現其還具有顯著的減重療效。
2014年，美國食品藥品管理監督局（FDA）批准了GLP-1 RAs利拉魯肽作為進行生活方式改善的輔助手段用於體重管理。目前，僅有三種基於GLP-1的藥物（利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽）被批准用於無糖尿病且至少合併1種相關併發症（如高血壓）的肥胖或超重高風險患者（BMI ≥ 27 kg/m²）的管理。
（2）基於GLP-1的治療方案的降壓效果
GLP-1治療方案的降壓效果不僅限於體重減輕，而是透過多種機制發揮作用。這些機制包括：
➤對中樞神經系統的作用：GLP-1受體啟用能夠減少自發性高血壓大鼠的交感神經活動，透過啟用腦幹兒茶酚胺神經元來降低血壓。
➤對外周神經系統的作用：GLP-1受體激動劑能夠抵消外周神經系統中與交感神經過度活躍相關的GLP-1受體活性降低，從而降低血壓。
➤對腎臟的作用：GLP-1受體激動劑可抑制近曲小管的Na⁺/H⁺交換體3型（NHE3），增加近曲小管的液體流量與輸送到遠曲小管的鈉負荷，從而增加集合管中尿鉀排洩，從而有助於降低血壓。
➤對血管的作用：GLP-1受體激動劑能夠抑制區域性RAAS，並抵消血管緊張素II對腎臟的作用，促進血管舒張。
GLP-1受體激動劑的這些療效至少部分獨立於減重效果，表明GLP-1治療方案可能為超重或肥胖個體RHTN管理提供了一種潛在的替代方案。
（3）來自RCTs的證據
GLP-1受體激動劑在超重或肥胖個體中顯示出降低血壓和改善心血管結局的潛力。
利拉魯肽是首個獲批用於慢性體重管理的GLP-1受體激動劑。針對肥胖和糖尿病前期患者的SCALE研究顯示，與安慰劑相比，56周時治療組患者的體重減輕5.6 kg，且與心血管代謝風險因素的降低相關，包括腰圍、SBP和DBP。薈萃分析也表明，利拉魯肽能降低BMI、SBP和DBP。
STEP-1試驗顯示，在68周時，司美格魯肽組患者的體重減輕12.4%，SBP和DBP顯著降低。在高血壓患者中，司美格魯肽還可減少降壓藥物的應用數量。薈萃分析提示，司美格魯肽對血壓降低的影響更大。SELECT試驗還進一步證實了司美格魯肽可降低主要不良心血管事件（MACE）風險。
SURMOUNT-1試驗顯示，GLP-1和GIP雙重受體激動劑替爾泊肽可實現高達20.1%的體重減輕。其子試驗還顯示，替爾泊肽可顯著降低患者的24 h血壓，可使SBP降低7.4~10.6 mmHg；且其降壓效果部分獨立於減重。
除此之外，GIP/GLP-1/GCG三受體激動劑Retatrutide和GLP-1/GCG雙重受體激動劑JNJ-64565111也初步顯示出較好的減重和降壓效果。
總體而言，上述研究表明，GLP-1受體激動劑不僅可有效減重，還可顯著降低血壓和心血管事件風險，尤其是在超重或肥胖個體中。
（4）基於GLP-1療法的依從性和藥物負擔
基於預期，靶向GLP-1的療法也能減少RHTN患者的用藥不依從性。一項包含24項研究和68313例患者的薈萃分析顯示，在RHTN患者中降壓藥物不依從性的患病率為31.2%；根據不同的評估方法，降壓藥物不依從的患病率從3.3%到86.1%不等。相反，STEP-1、SELECT和SURMOUNT試驗顯示，進行GLP-1受體激動劑治療的超重或肥胖患者的依從率高達81%。與標準的降壓藥物不同，針對GLP-1受體的治療策略可提供減重和降低血壓的雙重益處，從而吸引更多患者。此外，替爾泊肽或司美格魯肽每週注射一次，較口服用藥更為方便，負擔更小。
基於GLP-1的療法還能減少患者對降壓藥物的依賴。通常，RHTN患者需要每天服用5~6種降壓藥物，從而增加了藥物相互作用的風險。目前已證實，替爾泊肽和司美格魯肽與超重或肥胖且罹患高血壓個體的降壓藥物數量減少相關，同時可維持血壓水平的降低。這些發現表明，基於GLP-1的療法可減輕RHTN患者的治療負擔，改善藥物依從性和血壓控制。
減重手術，特別是Roux-en-Y胃旁路手術（RYGB），對肥胖和高血壓患者有顯著影響。在GATEWAY試驗中，100例患者被隨機分配到RYGB加藥物治療組或單純藥物治療組。5年後，RYGB組中86.5%的患者的降壓藥物使用率降低≥30%，而藥物治療組僅降低12.5%。儘管兩組患者在平均24h SBP和DBP上沒有顯著差異。此外，RYGB組中有46.9%的患者停止降壓藥物治療，而單純藥物治療組僅2.4%的患者停止了降壓藥物治療。RYGB組患者的RHTN患病率從基線的10.0%降低到5年後的0%，單純藥物治療組則沒有明顯變化。然而，由於減重手術的侵入性和高併發症風險，它僅適用於嚴重肥胖的患者（BMI≥40 kg/m²），可能的併發症包括邊緣性潰瘍、胃瘻、小腸梗阻、傾倒綜合徵、營養併發症以及B12、鐵和鈣的缺乏。
基於GLP-1的療法為超重或肥胖的RHTN個體提供了一個有希望的治療選擇。首先，GLP-1 RA輔助減重可能在RHTN個體中導致更顯著的血壓降低，因為他們通常在基線時血壓水平較高。其次，這種療法也可能改善超重和肥胖的RHTN個體的心血管結局，降低心血管風險，並可能改善其生活質量。第三，其應用或可改善RHTN個體的藥物依從性。最後，基於GLP-1的療法對減重和血壓的影響或與減少藥物負擔相關。
未來仍需設計強效證據以評估基於GLP-1的治療策略在超重或肥胖RHTN個體中的療效、安全性和長期心血管影響。評估GLP-1激動劑停藥或體重恢復後血壓降低是否會持續，以及血壓降低的療效是否獨立於減重，將是有價值的。此外，應該探究基於GLP-1的療法與常用降壓壓藥物在RHTN個體中的組合使用，以測試其簡化降壓管理的潛力。
醫脈通編譯自：Jarade, Candace et al. GLP-1-based therapies for the treatment of resistant hypertension in individuals with overweight or obesity: a review. eClinicalMedicine, Volume 75, 102789.