為紀念30年前一位因食用有毒菜籽油發生肺動脈高壓並死亡的西班牙患兒，提高人們對肺動脈高壓的認識，2012年世界各國肺高血壓組織討論後將每年的5月5日定為“世界肺動脈高壓日”。今年，世界肺動脈高壓日的主題是“讓漏診少一點，讓識別早一點”。
適逢世界肺動脈高壓日，小編根據中國醫學科學院北京協和醫學院的徐希奇教授和荊志成教授題為“肺動脈高壓的治療熱點及展望”的精彩講座整理了肺動脈高壓治療的相關熱點，以饗讀者。
內皮素通路、NO-sGC-cGMP通路和前列環素（PGI2）通路是PAH治療的三大經典作用途徑。近年來，針對經典靶點以及新靶點研發了眾多新型藥物：
（1）經典通路
➤ NO-sGC-cGMP通路：吸入型可溶性鳥苷酸環化酶激動劑（MK-5475）、吸入伐地那非(RT234)；
➤ PGI2通路：口服Ralinepag、吸入曲前列尼爾。
（2）新興通路
➤ 血小板生長因子（PDGF）通路：伊馬替尼、Seralutinib；
➤ 轉化生長因子-β（TGF-β）通路：Sotatercept；
➤ 血清素途徑口服；
➤ 溴結構域蛋白4（BRD4）抑制劑：口服Apabetalone。
1.內皮素受體拮抗劑（ERA）——GMA301
目前用於PAH治療的ERA類藥物阻斷內皮素受體A，選擇性有限，且副作用大，無法實現高劑量使用。
GMA301是抗內皮素受體A人源化單克隆抗體，可與內皮素受體ETa緊密結合，有望解決上述問題。
2.NO-sGC-cGMP通路，5-磷酸二酯酶抑制劑(PDE5i)——伐地那非
伐地那非是一種高選擇性PDE5i，可有效改善PAH患者的運動耐量、心功能分級及血流動力學指標。
吸入伐地那非可更好作用於肺迴圈，這項臨床試驗目前正在進行中，旨在探索吸入伐地那非(RT234)對患者運動耐量的影響，預計2024年試驗結束。
3.PGI2通路藥物——吸入曲前列尼爾、貝前列素鈉緩釋片
（1）吸入曲前列尼爾
吸入曲前列尼爾是間質性肺病相關肺動脈高壓（PH-ILD）的有效治療藥物。INCREASE研究顯示，接受吸入曲前列尼爾治療的患者，6分鐘步行距離（6MWD）有顯著改善，該研究結果已發表在國際醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》上。吸入曲前列尼爾也是FDA批准的首個用於治療PH-ILD的療法。
（2）貝前列素鈉緩釋片
貝前列素鈉緩釋片適用於WHO功能分級I～III級PAH的患者，以改善患者的運動耐力。該藥物於2022年在中國獲批，2023年上市。
1.新興靶點及藥物概述
新興靶向治療藥物主要聚焦於以下五個方面：
➤ 生長因子通路（PDGF、血管內皮生長因子[VEGF]、表皮細胞生長因子[EGF]）：伊馬替尼、其他酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）；
➤ 線粒體和氧化應激通路：辛伐他汀、Selonsertib、Bardoxolone、奧拉帕利；
➤ 炎症與免疫通路：烏苯美司、託珠單抗、Anakinra、利妥昔單抗；
➤ 骨形態發生蛋白受體II型（BMPR2）通路：他克莫司、Sotatercept；
➤ 血管活性介質通路：5-羥色胺（5-HT）、血管活性腸肽（VIP）、血管緊張素。
2.生長因子通路
（1）口服伊馬替尼
來自德國的Marius M Hoeper等研究人員對口服伊馬替尼治療PAH的有效性進行了探索，但由於口服伊馬替尼治療組44%的嚴重不良事件和藥物停用，導致專案終止。
（2）吸入伊馬替尼
吸入伊馬替尼可有效抑制PDGF與PDGF受體結合，從而抑制肺動脈平滑肌的增值和肺血管的重構。
AV 101研究是一項評價吸入伊馬替尼治療PAH的安全性和有效性的RCT研究，目前IIB期研究已入組70%，期待這項研究可以帶來良好的結果。
3.線粒體和氧化應激通路
針對線粒體和氧化應激通路進行了多項臨床研究，但多數研究目前尚無結果產出（表1）。
表1 針對線粒體和氧化應激通路的臨床研究
4.炎症與免疫通路
針對炎症與免疫通路的臨床研究也在不斷進行中，但多數研究目前尚未得到陽性結果（表2）。
表2 針對炎症與免疫通路的臨床研究
5.BMPR2通路
骨形成蛋白受體II(BMPRII)和啟用素受體IIA(ActRIIA)在正常肺動脈中承擔抗增殖與促增殖平衡的作用。在PAH患者中，BMPRII-ActRIIA訊號失調導致肺動脈平滑肌細胞和內皮細胞增殖訊號過度活躍而抗增殖訊號受到抑制，誘發肺血管重構和肺動脈高壓。
Sotatercept是一種First-in-class啟用素受體IIA-Fc型（ActRIIA Fc）融合蛋白，由人類啟用素受體IIA的胞外結構域與IgG1的Fc結構域融合而成，可重新平衡BMPRII-ActRIIA訊號，逆轉PAH的特徵性血管重構。
III期STELLAR研究結果顯示，在常規治療基礎上加用Sotatercept，可以顯著提高PAH患者的運動能力。
1.肺動脈去神經支配術（PADN）
肺血管系統主要由交感神經支配（約71%），其分支形成外膜神經叢，釋放血液迴圈中>40%的兒茶酚按。
PAH患者交感神經活性和迴圈中兒茶酚胺的含量均增加，交感神經過度啟用在PAH的病理生理過程中起關鍵作用。
南京市第一醫院陳紹良教授團隊的研究結果顯示，即使是WHO功能分級III/IV級的PAH患者，PADN治療3年死亡率也僅為17.6%。
2.經皮房間隔造瘻術
（1）經皮房間隔造瘻術發展歷程
➤ 1966年費城兒童醫院Rashkind教授首創房間隔造口方法，治療完全性大動脈轉位患兒並取得成功；
➤ 1983年Rich和Lamb首次採用房間隔造口治療PAH，但早期術後24小時死亡率為7.1%，1月死亡率高達14.8%；
➤ 2011年Sandoval報道房間隔造口1月死亡率下降至2%左右。
（2）經皮房間隔造瘻術適應證
➤ 無心內心外分流的重症PAH；
➤經最最佳化內科治療仍為高危；
➤ 心功能I～IV級；
➤ 擬行肺移植但病情不穩定；
➤ 無法耐受靶向藥物治療或無法承擔靶向藥物治療費用且反覆右心衰發作的患者。
（3）房間隔造瘻是重症PAH的有效治療手段
➤ 在沒有靶向藥物治療的時代，相較於平均生存時間，房間隔造瘻組患者生存時間延長2.5年（預測平均生存時間2.5年；房間隔造瘻組平均生存時間5年）；
➤ 在靶向藥物治療時代，相較於單純使用房間隔造瘻，靶向藥物+房間隔造瘻組患者平均生存時間延長3.5年（單純房間隔造瘻組生存時間4.5年；靶向藥物+房間隔造瘻組平均生存時間7年）。
（4）經皮房間隔造瘻術可提升射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者運動耐量
Masaru Obokata等人的研究納入79例射血分數≥40%的心衰患者。
研究結果顯示，心房分流後，靜息和運動時，肺血流量（Qp）和肺動脈順應性（PAC）提高的人群運動耐量提升。
（5）經皮房間隔造瘻術治療心力衰竭臨床研究
REDUCE LAP-HF II研究納入626例射血分數≥40%的心衰患者。主要終點為心血管死亡、非致死性缺血性卒中、複發性心衰事件和健康狀況的變化。
研究結果顯示，房間隔分流對於合併肺血管病變患者有害，但對於不合並肺血管病變患者有益。
1.人重組融合蛋白AZD3427
AZD3427是一種人重組融合蛋白，由人IgG1的可結晶片段部分+人鬆弛素衍生的序列組成，鬆弛素部分是鬆弛素受體RXFP1的功能選擇性激動劑。
AZD3427的臨床試驗正在進行中，旨在透過啟用RXFP1以降低全身和肺血管阻力，改善心臟重構，改善腎灌注。
2.精胺合成酶可能是PAH潛在治療靶點
中國醫學科學院北京協和醫院荊志成教授團隊首次在PAH患者人群中發現內源性代謝小分子精胺顯著升高，並揭示了精胺調控PAH程序的作用與機制，提出了抑制精胺合成治療PAH的新概念制。
3.前列腺素合成酶（PTGIS）罕見變異與PGI2治療反應性相關
荊志成教授團隊的研究顯示，與不攜帶PTGIS罕見變異患者相比，攜帶罕見變異患者在吸入伊洛前列素後肺血管阻力下降更明顯，心功能指數升高更明顯。
新型通路的靶向藥物研究成功率較低原因總結如下：
➤ 新通路通常更復雜，不直接涉及心血管生物學，且其主要作用機制為抗增殖，無血管擴張作用；
➤ 支援新通路在PAH發病機制中作用的資料通常來自動物模型，無法密切反映人類疾病；
➤ 患者選擇偏倚：納入患者更嚴重，納入不同亞組、不同WHO分級的PAH；
➤ 主要終點通常是I期的肺血管阻力（PVR）或6MWD，不適合僅作用於肺動脈重構、非血管擴張劑的短期療效評估。