當地時間3月29日至31日，第74屆美國心臟病學會科學年會（ACC.25）在美國芝加哥盛大召開。在本屆年會上，ZENITH 3期試驗（在肺動脈高壓[PAH]高危患者中評估Sotatercept的有效性和安全性）結果釋出。研究結果顯示，在接受最大耐受劑量背景治療的高危PAH成人患者中，與安慰劑相比，使用Sotatercept治療可降低全因死亡、肺移植或因PAH惡化住院（≥24小時）複合終點事件的發生風險。該研究結果同步發表於《新英格蘭醫學雜誌》。
既往研究證實，Sotatercept可改善世界衛生組織功能分級（WHO FC）為II級或III級肺動脈高壓（PAH）患者的運動能力，並延緩臨床惡化時間。然而，在死亡風險較高的晚期PAH患者中，加用Sotatercept的效果尚不明確。
ZENITH試驗是一項關鍵的3期、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，評估Sotatercept與安慰劑在最大耐受背景PAH治療下在高死亡風險的WHO FC III或IV級PAH成人患者中的療效。
在這項3期臨床試驗中，隨機分配患有PAH（WHOFC III級或IV級）且1年死亡風險較高（REVEALLite 2風險評分≥9）的患者（這些患者正在接受最大耐受劑量的PAH背景治療），分別加用Sotatercept（起始劑量為0.3 mg/kg，逐步遞增至目標劑量0.7 mg/kg）或安慰劑治療，每3週一次。
主要終點為全因死亡、肺移植或因PAH惡化住院（≥24小時）的複合終點，採用首次事件發生時間分析進行評估。次要終點包括總生存期、無移植生存期及其他多項指標。
圖1 研究設計流程
圖2 患者管理及隨訪
該試驗納入了172名患者，（Sotatercept組和安慰劑組各86例），平均年齡54.4±14.3歲，87%為白人，77%為女性。124名患者（72.1%）接受三聯療法，48名患者（27.9%）接受雙聯療法；102名患者（59.3%）接受前列環素輸注治療。此外，Sotatercept組25.6%和安慰劑組30.2%的患者患有結締組織病相關PAH。兩組的人口學和基線特徵相似。
在Sotatercept組中，15例患者（17.4%）發生主要終點事件，而在安慰劑組中為47例患者（54.7%）（HR 0.24；95%CI 0.13-0.43；P＜0.001）。其中，Sotatercept組有7例患者發生全因死亡（8.1%），安慰劑組有13例（15.1%）；Sotatercept組有1例患者接受肺移植（1.2%），安慰劑組有6例（7.0%）；Sotatercept組有8例患者因PAH住院（9.0%），安慰劑組有43例（50.0%）。個別患者可能經歷一個或多個主要終點事件。
圖3 主要終點
圖4 發生主要終點事件的患者數量
Sotatercept的安全性特徵與既往研究基本一致。在ZENITH試驗中，沒有患者因不良事件中止Sotatercept治療。治療相關的不良事件（TEAEs）在Sotatercept組中發生率為65.1%，安慰劑組為32.6%；嚴重TEAEs分別為3.5%和2.3%。出血事件在Sotatercept組中發生率為62.8%，安慰劑組為34.9%（主要為非嚴重的鼻出血和牙齦出血）。大出血事件的風險差異為1.1%（5.8% vs 4.7%），兩組相似。Sotatercept組有5例（5.8%）患者因不良事件死亡，安慰劑組有12例（14.0%）。Sotatercept組比安慰劑組更常見的不良事件包括皮膚毛細血管擴張（25.6% vs 3.5%）、血紅蛋白升高（12.8% vs 1.2%）和血小板減少（14.0% vs 8.1%）。
圖5 安全性
在接受最大耐受劑量背景治療的高風險PAH成人患者中，與安慰劑相比，使用Sotatercept治療可降低全因死亡、肺移植或因PAH惡化住院（≥24小時）複合終點的發生風險。
該研究的主要研究者、巴黎薩克雷大學比塞特醫院Marc Humbert博士表示：“ZENITH研究是首個以全因死亡、肺移植和因肺動脈高壓住院等主要結局指標作為主要終點的PAH臨床試驗。Sotatercept對這些複合終點事件產生了顯著且具有臨床意義的影響，結合臨床開發專案中不斷積累的證據，這些資料支援Sotatercept在改變廣泛PAH患者治療實踐中的潛力。ZENITH研究結果表明，與安慰劑相比，接受Sotatercept治療的患者在全因死亡、肺移植和因PAH相關住院的複合終點風險上降低了76%，且在治療早期就觀察到改善，並在整個研究期間持續獲益。”
企業研究實驗室全球臨床開發高階副總裁兼首席醫療官Eliav Barr博士表示。“這些結果使ZENITH研究成為首個因療效顯著而提前終止的PAH臨床試驗，標誌著臨床研究的重要里程碑，為PAH患者群體帶來了希望。”在這項因主要終點療效顯著而提前終止的試驗中，關鍵次要終點——總生存期未達到中期分析所需的統計學顯著性閾值（P<0.0021）（HR 0.42 [95% CI 0.17-1.07]；P=0.0313）。隨後的次要終點在Sotatercept組中顯示出數值上的改善，但由於預先設定的分層測試策略，未進行正式測試。
ZENITH研究是Sotatercept在成人PAH患者中顯示療效的第二項3期臨床研究。第一項是此前在ACC.23上報告的3期STELLAR試驗。基於STELLAR試驗的結果，Sotatercept目前已在40多個國家獲批。2025年1月，評估Sotatercept在新診斷的PAH FC II或III級且疾病進展中高風險患者中作為背景PAH治療補充的III期HYPERION研究提前終止，並直接進入最終分析。提前終止HYPERION研究並讓患者透過SOTERIA開放標籤擴充套件研究接受Sotatercept的決定，是基於ZENITH試驗中期分析的積極結果以及對Sotatercept臨床專案迄今為止資料的整體審查。HYPERION研究結果將於今年晚些時候公佈，並在未來的醫學會議上報告。
信源：
1.ACC官網
2.Humbert M, McLaughlin VV, Badesch DB, Ghofrani HA, Gibbs JSR, Gomberg-Maitland M, Preston IR, Souza R, Waxman AB, Moles VM, Savale L, Vizza CD, Rosenkranz S, Shi Y, Miller B, Mackenzie HS, Kim SS, Loureiro MJ, Patel MJ, Koglin J, Cornell AG, Hoeper MM; ZENITH Trial Investigators. Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death. N Engl J Med. 2025 Mar 31. doi: 10.1056/NEJMoa2415160. Epub ahead of print. PMID: 40167274.