近年來，肺動脈高壓已成為一個重要的全球性健康問題，研究顯示全球約1%的成年人有罹患肺動脈高壓的風險，在65歲以上人群中患病風險則高達10%。目前批准用於治療動脈性肺動脈高壓（PAH）的靶向藥物主要針對前列環素、內皮素和一氧化氮通路，III期AMBITION研究顯示，與單一療法相比，安立生坦和他達拉非顯著減少了初治PAH患者的臨床惡化事件。因此，現行指南建議使用內皮素受體拮抗劑（ERA）和5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i）進行初始聯合治療。然而，接受ERA+PDE5i聯合治療的患者中，有相當一部分未能達到治療目標。
對於這些患者，將PDE5i替換為可溶性鳥苷酸環化酶激動劑（sGC）利奧西呱已被證明可以改善運動能力、血流動力學狀態和風險分層，並減少臨床惡化事件。ERA與利奧西呱起始聯合治療以及使用利奧西呱替換PDE5i用於聯合治療的策略正逐漸得到認可，然而，在中國人群中支援ERA+利奧西呱聯合治療的證據仍然不足。
近日，中國醫學科學院阜外醫院呼吸與肺血管疾病診治中心主任柳志紅教授團隊的一項研究“Effects of Combined Riociguat and Endothelin Receptor Antagonist Therapy in Chinese Patients with Pulmonary Arterial Hypertension”入選本次ACC大會Poster，旨在探索中國PAH患者中起始聯合ERA和利奧西呱，以及從PDE5i換至利奧西呱的治療效果。
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本研究納入了2020年6月至2022年9月期間接受利奧西呱和ERA聯合治療的85名成年PAH患者，其中39名（45.9%）為利奧西呱和ERA起始聯合，46名（54.1%）為由PDE5i+ERA換至利奧西呱+ERA治療。PAH透過右心導管檢查（RHC）根據指南最新血流動力學標準確診。透過比較基線和6-12月隨訪時WHO功能分類（WHO-FC）、6分鐘步行距離（6MWD）、N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平、超聲心動圖評估以及RHC引數、COMPERA危險分層評估起始ERA聯合利奧西呱的療效。連續資料根據分佈情況以均值±標準差或中位數（四分位距）表示。分類資料以頻數（百分比）表示。特徵比較使用雙尾t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗進行連續變數的分析，分類變數則使用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗。
研究結果表明，在中位隨訪10（6-12）個月後，ERA+利奧西呱初始聯合治療帶來了顯著的臨床改善。總共73名（85.9%）患者接受了隨訪，其中34名為起始聯合，39名為換藥後聯合，NT-proBNP水平從基線的727.1 pg/mL降至隨訪時的261 pg/mL，降幅為64.1%（P=0.002）。WHO功能分類為III或IV級的患者比例從基線的50.7%降至隨訪時的31.5%。在開始利奧西呱和ERA治療後，6MWD從平均416米增加至442米（P=0.015）。超聲心動圖引數TAPSE和右心室-肺動脈耦合引數TAPSE/PASP顯著增加，分別從15.72±2.99 mm增加至17.85±4.23 mm（P<0.001），以及從0.18±0.07 mm/mmHg增加至0.22±0.08 mm/mmHg（P<0.001）。在基線時，根據COMPERA 2.0風險評分，45.2%的患者被歸類為高風險或中高風險，而在隨訪時這一比例降至28.8%（P=0.040）。
圖1. 基線和隨訪中患者TAPSE及無創右心室-肺動脈耦合引數（TAPSE/PASP）的變化
圖2. 基線和隨訪中患者COMPERA 2.0危險分層的變化
（A）總人群；（B）ERA+利奧西呱起始聯合；（C）ERA+利奧西呱換藥聯合
圖3. 在n=11的亞組中基線和隨訪中血流動力學的變化
（A）平均肺動脈壓；（B）肺血管阻力；（C）混合靜脈血氧飽和度；（D）心臟指數
一些研究評估了利奧西呱與ERA聯合使用在PAH患者中的療效。RESPITE研究指出，61名對PDE5i治療反應不足的患者在接受利奧西呱治療後，運動能力和血流動力學有所改善。類似地，REPLACE研究觀察到，與繼續接受PDE5i治療的患者相比，轉為使用利奧西呱治療的患者在6MWD、WHO-FC、NT-proBNP水平和臨床惡化事件發生率方面均有顯著改善。利奧西呱的療效可歸因於其獨特的作用機制。儘管利奧西呱和PDE5i都作用於NO-sGC-cAMP通路，但利奧西呱能夠直接啟用可溶性鳥苷酸環化酶（sGC），而不依賴於一氧化氮（NO）。這使得利奧西呱在NO-sGC-cGMP軸受損的患者中可能比依賴NO-sGC-cGMP通路的PDE5i更具療效。根據RESPITE和REPLACE研究的結果，最近的Delphi共識推薦，對於在當前治療下未見顯著改善的中等風險患者，可以考慮將PDE5i轉換為sGC激動劑。最新的歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲呼吸學會（ERS）指南也認可了這種轉換治療在PAH管理中的潛在治療益處。
目前，支援PAH患者中使用ERA+利奧西呱初始聯合治療的證據主要來源於小規模的臨床試驗。Sulica等人進行了一項回顧性評估，研究了15名新診斷為中高風險PAH的患者，結果顯示其運動能力（6MWD：增加32米，P < 0.05）、血流動力學（肺血管阻力[PVR]：減少3.6 Wood單位，P < 0.001；心臟指數：增加0.7 L/min/m²，P < 0.001）和WHO功能分類在ERA+利奧西呱初始聯合治療後中位隨訪12個月後均有顯著改善。同樣，UPFRONT研究前瞻性評估了20名新診斷為PAH的患者，並使用利奧西呱與安立生坦的初始聯合治療，結果顯示在研究期間PVR減少了5.8 Wood單位（P < 0.001），但在這項研究中，有6名患者因不耐受而停用利奧西呱，8名患者停用安立生坦。本研究和此前研究的初步結果一致，表明利奧西呱與ERA的聯合治療可能是PAH患者的一個有前景的治療方案。此外，本研究納入了TAPSE/PASP和COMPERA四分層等新指標對該方案的療效進行了進一步探索。
ERA+利奧西呱聯合治療可能是PAH管理中的一個有前景的策略，未來還需大規模隨機對照研究來確認這一發現。
研究者簡介
柳志紅 教授
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醫學博士，主任醫師，二級教授，博士研究生導師，中國醫學科學院阜外醫院心內科呼吸與肺血管疾病診治中心主任
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美國心臟病學會專科會員（FACC），國家心血管病專家委員會委員兼右心與肺血管病專業委員會常務副主任委員，國家心血管病中心肺動脈高壓專科聯盟理事長，國家心血管系統疾病醫療質量控制中心肺動脈高壓質控工作組組長，中華醫學會心血管病學分會肺血管病學組副組長，國家衛健委心血管藥物臨床研究重點實驗室學委會委員，國家心血管病臨床醫學研究中心PI，中國老年醫學會睡眠科學分會副主任委員兼心肺學組組長，中國醫師協會睡眠醫學專委會常委兼心血管學組組長，中國女醫師協會心臟與血管專業委員會副主任委員，北京市醫學獎勵基金會心肺迴圈專業委員會主任委員等
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先後承擔國家、省部級等有關肺動脈高壓、肺栓塞、睡眠呼吸障礙相關課題20餘項，主持、參加國內外多中心臨床試驗16項。發表論文370餘篇（以第一或通訊作者發表SCI共計92篇），作為通訊/共同作者發表的著作被24部國際指南/共識/宣告等指導性檔案引用，個人H-指數27
研究者簡介
段安琪
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博士研究生，現就讀於北京協和醫學院、中國醫學科學院阜外醫院
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參與撰寫《中國肺動脈高壓臨床診治路徑》，研究方向：肺動脈高壓、睡眠呼吸暫停
參考文獻：
1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2023; 61 2022/08/27. DOI: 10.1183/13993003.00879-2022.
2. Hoeper MM, Simonneau G, Corris PA, et al. RESPITE: switching to riociguat in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors. Eur Respir J 2017; 50 2017/09/11. DOI: 10.1183/13993003.02425-2016.
3. Hoeper MM, Al-Hiti H, Benza RL, et al. Switching to riociguat versus maintenance therapy with phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension (REPLACE): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2021; 9: 573-584. 2021/03/28. DOI: 10.1016/s2213-2600(20)30532-4.
4. Sulica R, Sangli S, Chakravarti A, et al. Clinical and hemodynamic benefit of macitentan and riociguat upfront combination in patients with pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ 2019; 9: 2045894019826944. 2019/01/15. DOI: 10.1177/2045894019826944.
5. Weatherald J, Thakrar MV, Varughese RA, et al. Upfront riociguat and ambrisentan combination therapy for newly diagnosed pulmonary arterial hypertension: A prospective open-label trial. J Heart Lung Transplant 2022; 41: 563-567. 2022/01/30. DOI: 10.1016/j.healun.2022.01.002.