一種看似不起眼的營養缺乏，竟悄然成為致命疾病的“幕後黑手”！肺動脈高壓（PAH）病因複雜多樣，病死率高，但有時病因可能隱藏在看似不起眼的營養缺乏中。本文報道了一名45歲女性患者因呼吸困難就診，被診斷為PAH繼發急性右心衰竭。令人驚訝的是，補充維生素C後，患者病情快速好轉。下面，跟隨小編一同探索維生素C如何成為PAH的“救星”！
45歲女性患者，因呼吸困難進行性加重就診。生命體徵顯示：心率105次/ 分，血壓87/70 mmHg，餘無特殊。心肺檢查示頸靜脈壓升高至9 cmH₂O，右心室抬舉樣波動。體格檢查發現患者有螺旋狀毛髮，右下肢有近期跌倒所致的吸收期血腫，以及瀰漫性瘀點（圖1B）。
患者自述日常飲食以美式快餐（尤其是披薩）為主，新鮮水果、蔬菜攝入量極少。
圖1 維生素C缺乏症的臨床特徵
注：（A）外周血塗片顯示紅細胞大小不均和異形紅細胞增多，可見棘形紅細胞、嗜多色性紅粒細胞及血小板減少，符合缺鐵/維生素C缺乏/充血性肝病表現。（B）雙下肢紫癜及瘀點，右下肢血腫吸收期。患者近期曾於外院就診，主因跌倒致血腫伴失血，隨後發生貧血。上述因素可能共同導致了其失代償狀態。
患者既往有腦性癱瘓（基線跛行，無吞嚥功能障礙）和癲癇（服用左乙拉西坦）。
實驗室檢查顯示腎損傷、肝損傷、乳酸酸中毒，N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）升高至8.169 pg/mL（表1）。此外，患者存在大細胞性貧血、鐵缺乏和凝血酶原時間（PT）延長。血塗片顯示紅細胞大小不等，異形紅細胞（伴棘形紅細胞形成），嗜多色性紅粒細胞和血小板減少（圖1A）。
表1 實驗室檢查
經胸超聲心動圖（TTE）顯示左心室功能正常，右心室中度擴張伴功能障礙，右室流出道增寬，右心房擴張，三尖瓣中度反流，收縮期和舒張期室間隔平直，少量心包積液，發泡實驗陰性，右心室多普勒流出道速度曲線見收縮中期切跡（圖2）。床旁右心導管檢查（使用血管加壓素0.03單位及5 ppm吸入NO干預下）顯示：心率80次/分，右心房壓力9，肺動脈壓46/27 (34) mmHg，肺毛細血管楔壓8mmHg，熱稀釋法測得心輸出量/心指數3.7/2.4 lpm/lpm/m²，肺血管阻力7 WU，體迴圈阻力1267 dynes/s/cm⁵。
圖2 入院時TTE檢查
注：入院時TTE顯示（A）心尖四腔切面可見右心房和心室中度擴張，（B）右室流出道收縮中期切跡（箭頭所示），符合毛細血管前性肺動脈高壓表現。此時患者正在接受吸入NO（5 PPM）和西地那非（20 mg，每8小時1次）治療。
住院期間進一步完善檢查：胸部CT血管造影和肺通氣/灌注（V/Q）顯像均未提示血栓栓塞性肺疾病或肺實質病變，甲狀腺功能正常，自身免疫性疾病和感染性疾病（包括HIV、肝炎系列檢查）篩查均為陰性。
患者急診入院後接受血管升壓藥、高流量吸氧和吸入NO治療，後病情趨於穩定，輸注多個單位濃縮紅細胞，低血壓及終末器官損傷指標均有所改善。初始給予西地那非10 mg，透過利尿達到正常血容量狀態，但嘗試短暫停用吸入NO後出現心動過速，右心房壓力升高至20-25 mmHg（原為6-8 mmHg）。隨後將西地那非劑量上調至20 mg/8h，並加用馬西替坦10 mg，成功停用吸入NO治療。此外，患者接受靜脈補鐵、維生素K、維生素B12及葉酸，PT得到改善，貧血穩定（血紅蛋白＞7g/dL）。
鑑於患者存在營養不良及多種營養素缺乏，予以強化膳食補充劑（含維生素C及其他必需營養素）。結合查體發現的維生素C缺乏體徵，在等待血維生素C檢測結果期間，經驗性給予維生素C片250 mg/天。治療2天后，患者病情逐漸好轉，但再次出現低血壓（此次歸因於高心輸出亮量狀態）。右心導管檢查示：右心房壓力3 mmHg，肺動脈壓29/12 (19) mmHg，肺毛細血管楔壓8 mmHg，心輸出量/心臟指數7.52/4.84 lpm/lpm/m²，肺血管阻力1.46 WU，體迴圈阻力797 dynes/s/cm⁵。血壓穩定後停用西地那非和馬西替坦。
4天后，行TTE檢查示：右心室及心房大小正常，伴有微量三尖瓣反流（圖3）。B型利鈉肽（BNP）降至180 pg/mL。患者血壓保持正常，次日出院並繼續服用維生素C片（250 mg/天）。出院後血清維生素C檢測結果為未檢出。
圖3 治療後TTE檢查
注：補充維生素C後的TTE顯示（A）右室大小和功能正常，（B）右室流出道多普勒血流呈正常拋物線形，負荷毛細血管前性肺動脈高壓環節表現。患者此時未接受任何抗PAH治療。
在1個月後的隨訪中，患者自述症狀持續改善。TTE檢查顯示其右心室功能正常，未出現PAH的特徵性表現。BNP水平進一步下降至30 pg/mL。此後該患者未繼續隨訪。
患者因PAH導致急性失代償性右心衰竭，並伴有多種營養缺乏及壞血病。在補充維生素C數日後，其病情明顯改善，最終未接受PAH治療即出院。在此期間實施的其他干預措施均無法解釋其血流動力學引數和肺血管阻力的快速改善。
壞血病，也稱為維生素C缺乏症，常被視為“歷史”疾病，在現代醫學中並不常見。其典型特徵與其在脯氨醯羥化酶功能中的作用有關，脯氨醯羥化酶對皮膚、骨骼、血管、牙齒和頭髮中膠原蛋白合成至關重要。維生素C對鐵吸收亦不可或缺。本例患者表現出缺鐵、螺旋狀毛髮、瘀點，以及與創傷程度不相符的近期血腫。值得注意的是，早期關於壞血病的報道同樣強調呼吸困難（尤其是勞力性呼吸困難）是死亡前疾病晚期的主要症狀，甚至指出右心室功能障礙是“罪魁禍首”。事實上，在多種心血管疾病（如高血壓、心力衰竭冠狀動脈疾病等）中，維生素C已被證實能夠影響血管功能和結局。然而，目前的指南或共識宣告中未提及維生素C缺乏是PAH的病因。
在本病例和既往文獻報道中，補充維生素C可在數小時至數日內產生顯著的臨床症狀改善。關於最佳給藥劑量，仍需進一步研究。本例患者除服用維生素C片外，還接受了強化膳食補充劑治療，因此，其病情改善不能完全歸因於維生素C片劑給藥。現有研究表明，150mg至2g劑量區間均能產生治療效果，且口服與靜脈給藥途徑的療效未觀察到顯著性差異。
除促進膠原蛋白合成外，維生素C還透過參與生成和儲存NO，在血管調節中發揮重要作用；NO是多種抗PAH藥物的主要治療靶點，也是本例患者初始治療使用的穩定劑。其機制主要包括三個方面：①迴圈利用四氫生物蝶呤（內皮型一氧化氮合酶[eNOS]的輔因子）；②減少eNOS底物精氨酸的分解；③降解eNOS抑制劑（非對稱二甲基精氨酸）。總之，這些作用可以提高肺內皮細胞中NO的濃度，導致血管舒張和肺血管阻力降低。
此外，維生素C還參與缺氧誘導因子（HIF）的降解。HIF是一種核轉錄因子，通常在缺氧條件下被啟用，與缺氧相關的肺高壓和PAH綜合徵有關。HIF啟用透過複雜的機制導致肺血管收縮和血管重構，部分作用機制是透過調控抗PAH治療靶點NO和內皮素-1介導的。另外，還有其他證據表明，HIF啟用可能導致右心室功能障礙，而不依賴於其對肺血管系統的影響。維生素C是脯氨醯羥化酶的重要輔因子，可使HIF失活，而維生素C缺乏已被證明可導致HIF表達增加。
值得注意的是，缺鐵和貧血也與肺高壓有關。鐵不僅對血紅蛋白的氧運輸功能至關重要，還是多種酶（包括eNOS和脯氨醯羥化酶）的輔因子，因此對NO生成和HIF失活也起重要作用。事實上，維生素C的功能是將三價鐵（Fe³⁺）還原為二價鐵（Fe²⁺），以供脯氨醯羥化酶重新利用。因此，鐵缺乏和鐵代謝紊亂也與肺血管收縮和重構、內皮素-1水平升高相關，並導致PAH。鑑於其時間關係，作者認為患者既往出血/血腫（由於鐵和維生素缺乏導致持續性貧血），可能是導致其失代償的觸發因素，在這種情況下不應忽視其作用。
與壞血病不同，PAH在現代醫學中越來越受到關注和重視。據估計，PAH全球流行率約為1%，加之新近指南推薦採用更寬泛的定義標準，未來數年該疾病的檢出率可能會顯著增加。作為一種異質性疾病，PAH是多種病理改變的共同終點，潛在病因常不明確。然而，PAH具有顯著的致殘率和死亡風險，因此早期準確診斷病因並實施針對性治療對患者管理至關重要。儘管維生素缺乏症經常被忽視，但在很多國家並不罕見，在合併其他慢性炎症性疾病的患者中可能更常見。本病例為“維生素C缺乏作為PAH的可逆性病因”這一觀點增添了新的證據支援，提示臨床應加強對這類人群的維生素水平評估。
目前，壞血病在臨床並不常見，但可發生於水果、蔬菜等長期攝入不足的營養不良患者中。維生素C和鐵缺乏與PAH和右心衰竭之間存在可逆的因果關係。對於PAH患者，尤其是營養不良者，維生素C水平的評估和補充可能成為治療的關鍵一環。
來源：
Liam S. Flanagan, Ahmed Sadek, Estefanía Oliveros. Vitamin C Deficiency as a Readily Reversible Cause of Pulmonary Hypertension. JACC: Case Reports, 2025, 103424, ISSN 2666-0849, https://doi.org/10.1016/j.jaccas.2025.103424.