前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）的發現標誌著膽固醇代謝研究的重要進展。在過去二十年中，相關研究揭示了PCSK9在膽固醇穩態、炎症、動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）及感染等多種生理和病理過程中發揮的關鍵作用。PCSK9抑制劑的問世為膽固醇管理提供了新的治療途徑，為無法透過傳統治療達成理想低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標的高風險患者提供了有效的治療手段。目前，PCSK9抑制劑已積累了大量循證證據，本文將探討其在多種疾病中的臨床作用、隨機試驗結果、標誌性試驗的亞組分析及新治療策略。
PCSK9在脂質代謝中發揮著至關重要的作用。攜帶PCSK9基因功能喪失突變的個體，其LDL-C水平降低約28%，冠心病風險降低高達88%。因此，針對PCSK9的治療策略迅速轉向臨床應用，旨在有效抑制PCSK9介導的LDL受體降解，從而降低LDL-C水平，並減輕ASCVD的風險。
FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES等臨床試驗已證明了PCSK9抑制劑的心血管益處。在FOURIER研究中，依洛尤單抗治療使LDL-C在他汀治療基礎上進一步降低了59%，而主要不良心血管事件（MACE）的發生率降低了15%。在ODYSSEY OUTCOMES試驗中，阿利西尤單抗使LDL-C降低了50%，MACE複發率減少了15%。儘管關於PCSK9抑制劑與他汀治療的直接比較研究較為有限，但有研究表明，PCSK9基因抑制與他汀在降低LDL-C方面的效果相似。
除了研究PCSK9抑制對降低LDL-C和ASCVD結果的影響外，許多試驗還探討了PCSK9與脂蛋白(a) [Lp(a)] 的關係。Lp(a)是由ApoB-100與載脂蛋白(a)結合形成的顆粒，具有促動脈粥樣硬化、血栓和炎症的特性，其血漿水平在很大程度上由遺傳決定，是ASCVD的獨立危險因素。
在FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES試驗中，PCSK9抑制劑顯示能夠顯著降低Lp(a)水平，其中依洛尤單抗和阿利西尤單抗治療後，Lp(a)濃度分別下降了26.9%和23%。這兩項研究還發現，較高的基線Lp(a)濃度與MACE風險的增加獨立相關，阿利尤單抗降低Lp(a)水平與急性冠脈綜合徵（ACS）後MACE風險降低相關。這些結果表明，Lp(a)可能成為新治療靶點，為透過PCSK9降低心血管風險提供了另一種潛在的治療途徑。
血漿TG升高，特別是富含TG的脂蛋白（TRL）及其殘餘物，與ASCVD風險的增加獨立相關。在FOURIER研究中，依洛尤單抗治療後空腹TG水平降低了16.2%，而阿利西尤單抗治療在24周時觀察到17.2%的降低。其他Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗和聯合分析也顯示了血漿TG水平有類似的適度降低。
儘管PCSK9介導的TRL調節機制尚不完全明確，但動力學系列研究表明PCSK9抑制劑對TG代謝具有影響。例如，一項針對81名健康男性的研究發現，依洛尤單抗治療後VLDL-C和IDL-C的分解代謝加速，提示PCSK9抑制在治療高TG血癥中的潛在作用。
PCSK9抑制劑在動脈粥樣硬化斑塊重塑方面的研究顯示出積極效果。GLAGOV試驗表明，與安慰劑相比，依洛尤單抗聯合他汀治療顯著減少了斑塊體積，而單獨使用他汀未見顯著變化。最近，其他研究進一步證實了在他汀類藥物治療的基礎上加用PCSK9抑制劑在抑制和消退斑塊負荷方面的益處，表現為脂質含量或粥樣斑塊體積的減少，透過增加纖維帽厚度實現的斑塊穩定，以及斑塊成分和形態的改變。
對急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者的研究發現，依洛尤單抗聯合高強度他汀治療改善了冠狀動脈血流和心肌灌注。此外，PCSK9抑制劑在改善內皮功能、動脈僵硬度和微迴圈方面也顯示出顯著效果，這些改善與其降脂效果無關。
在治療肌腱黃瘤方面，PCSK9抑制劑表現出優於標準降脂治療的退化效果。研究還發現，PCSK9抑制劑透過影響單核細胞的炎症特徵，減少促炎細胞因子的釋放並增加抗炎細胞因子的分泌，展現出抗炎作用。但與他汀不同，PCSK9治療不影響血漿C反應蛋白（CRP）水平。
血漿PCSK9水平在ASCVD中的預後作用已被廣泛研究。Gencer等人的研究顯示，2030名因ACS住院患者中，升高的PCSK9水平與ACS後1年內LDL-C達標率較低相關，同時與炎症水平增加相關。介入後，PCSK9水平在12至24小時內持續上升，但與全因死亡率或心臟死亡率無顯著關聯。在FOURIER試驗的亞組分析中，近期心肌梗死患者的MACE風險較高，接受依洛尤單抗治療的絕對風險降低更顯著。這些發現為ACS早期階段應用PCSK9抑制劑提供了理論支援。
EVOPACS試驗中，308名ACS且LDL-C水平升高的患者被隨機分接受高強度他汀單獨治療或聯合依洛尤單抗治療，結果顯示8周後95%以上的依洛尤單抗組患者的LDL-C水平降至ESC/EAS推薦目標。類似結果在其他試驗中也得到驗證，如EVACS I和EVACS II，均顯示住院期間早期給予依洛尤單抗與LDL-C和Lp(a)水平顯著降低相關。Mehta等人研究發現，在接受PCI的STEMI患者中，早期給予阿利西尤單抗與高強度他汀治療使LDL-C降低73%，且92%的患者達到了ESC/EAS推薦的LDL-C目標。這些發現表明，PCSK9抑制劑在ACS患者中的早期應用具有顯著的降脂效果。
在FOURIER試驗的一項預設研究中，使用依洛尤單抗聯合中高強度他汀積極降低LDL-C，顯著降低了首次及後續各類卒中的發生風險（包括缺血性卒中，以及缺血性卒中或短暫性腦缺血發作[TIA]的複合終點事件）。依洛尤單抗組卒中發生率為1.5%，安慰劑組為1.9%，且未增加出血性卒中的發生率。ODDYSEY OUTCOMES試驗的另一項分析也表明在ACS患者中，PCSK9抑制劑可降低卒中風險。一項納入ODYSSEY OUTCOMES和FOURIER試驗結果的薈萃分析顯示，與安慰劑組相比，PCSK9抑制劑與卒中相對風險降低26%相關。
FOURIER試驗的亞組分析顯示，依洛尤單抗在PAD患者中降低主要肢體事件（MALE）發生率42%。症狀性PAD患者的MACE絕對風險降低更顯著，同時，LDL-C降低與MALE風險相關。
雖然傳統理論認為AAA是晚期動脈粥樣硬化的表現，但研究發現PCSK9在AAA發病機制中扮演重要角色。PCSK9功能的遺傳變異與冠心病及AAA風險降低相關，孟德爾隨機化研究顯示迴圈PCSK9水平升高與AAA風險增加相關。這強調了PCSK9在非冠動脈粥樣硬化疾病（如AAA）預防中的潛在重要性。
研究表明PCSK9水平與炎症標誌物（如hs-CRP）呈正相關，迴圈PCSK9水平升高的ACS患者表現出更顯著的急性期炎症反應。在嚴重膿毒症或膿毒性休克患者患者中，PCSK9濃度與臨床結局之間的關聯存在顯著異質性。在VASST試驗中，攜帶PCSK9功能缺失（LOF）基因變異的膿毒症患者28天生存率較高，優於未攜帶LOF或攜帶功能獲得（GOF）基因變異的患者。ALBIOS研究的亞組分析顯示，膿毒性休克患者在第一天血漿PCSK9水平較低時，其28天和90天死亡率更高。因此，PCSK9對嚴重膿毒症或膿毒性休克患者結局的影響仍仍需進一步研究。
在一項涉及1577名急性呼吸窘迫綜合症（ARDS）患者的回顧性佇列研究中，PCSK9水平升高與較少的重症監護室（ICU）天數和不使用呼吸機天數相關，但與院內死亡率無顯著相關性。針對重症COVID-19患者的IMPACT-SIRIO 5研究表明，PCSK9抑制降低了30天死亡或插管需求，並降低了IL-6水平，顯示PCSK9抑制的益處與COVID-19相關炎症程度相關。
由於各種因素（包括菸草使用、血脂異常、糖尿病和高血壓等傳統心血管危險因素），HIV感染者（PWH）面臨更高的ASCVD風險。然而，HIV感染本身也被認為是一個風險增強因素，透過暴露於慢性全身性炎症和血管內皮損傷而增加心血管風險。值得注意的是，PWH特別容易發生早發動脈粥樣硬化。觀察性研究發現，PWH的PCSK9水平高於HIV陰性對照者，並與HIV疾病嚴重程度相關。升高的PCSK9水平與異常的冠狀動脈內皮功能相關。使用依洛尤單抗進行PCSK9抑制顯著改善了PWH的內皮功能，與Lp(a)的降低相關，而與LDL-C無關。
代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）涵蓋從肝脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的進展性肝臟疾病。研究表明，迴圈PCSK9水平與肝脂肪變性嚴重程度獨立相關。Ruscica等人的研究發現，攜帶PCSK9 R46L LOF變異的個體在肝臟活檢中表現出較少的脂肪變性、脂肪性肝炎和嚴重纖維化。這些結果在調整已知代謝風險因素後仍顯著，儘管部分研究得出了相反結論。
子癇前期與多種母體因素相關，包括高血壓、胰島素抵抗、肥胖和血脂異常。儘管已有研究探討子癇前期與動脈粥樣硬化風險因素之間的關係，但結果不一。最近的孟德爾隨機化研究發現，基因預測的HDL-C水平升高與子癇前期風險降低相關。
關於PCSK9在妊娠期脂質代謝中的作用，特別是在子癇前期婦女中，目前瞭解較少。正常妊娠過程中，由於母體適應、胎兒發育和胎盤激素生成，迴圈LDL-C通常在妊娠期間升高。總PCSK9水平和活性PCSK9水平在正常妊娠期間增加，超重或肥胖女性的PCSK9水平較高。有趣的是，隨著妊娠進展，妊娠期間活性PCSK9水平的增加與LDL-C水平的增加平行。研究表明，子癇前期患者母體血清中的LDL-C和PCSK9水平低於健康對照組，但其胎盤組織中PCSK9表達水平增加。這一結果表明，PCSK9可能發揮代償作用，導致子癇前期患者體內胎兒迴圈中LDL-C水平升高。目前，針對妊娠期治療脂質代謝異常的藥物選擇有限。膽汁酸螯合劑是目前已經批准用於妊娠的藥物。
英克司蘭是一種長效合成siRNA療法，透過與肝臟特異性受體結合，靶向PCSK9 mRNA並促進其降解，從而降低LDL-C水平。該藥物的臨床應用已透過ORION專案系列研究取得進展，旨在評估該藥物的安全性與有效性。
除了siRNA和單克隆抗體，其他PCSK9抑制方法也在研究中（表2），包括口服給藥的巨環肽MK-0616和抗病毒寡核苷酸（ASO）等。疫苗AT04A的1期試驗和VXX-401的臨床前研究均顯示出良好的安全性和LDL-C降低效果。基因編輯技術（如CRISPR）可作為一種潛在的治療方法，用於破壞目標PCSK9基因。VERVE-101是一種基於CRISPR的鹼基編輯療法，也展現出潛力。
表2 針對PCSK9的新興療法
當前有多項大型隨機對照試驗評估PCSK9抑制劑對高心血管風險人群的心血管益處。這些試驗預計將為PCSK9抑制的長期效果提供重要資料。
PCSK9抑制策略在降低LDL-C和心血管事件風險方面展現出顯著療效，未來需要更深入的研究探索其在多種疾病中的應用潛力。
參考文獻
Cao Zhang AM, Ziogos E, Harb T, Gerstenblith G, Leucker TM. Emerging clinical role of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition-Part two: Current and emerging concepts in the clinical use of PCSK9 inhibition. Eur J Clin Invest. 2024 Oct;54(10):e14272. doi: 10.1111/eci.14272.