循序漸進｜聽郭晨陽教授析肝癌治療的發展與難題

肝癌，如同一個隱匿而兇險的惡魔，嚴重威脅著我國民眾的健康。在這個嚴峻的現實面前，肝癌的診療成為了醫學界亟待攻克的重要課題。河南省腫瘤醫院鄭州大學附屬腫瘤醫院放射介入科的郭晨陽教授，憑藉其豐富的臨床經驗和深入的研究，在肝癌診療領域有著獨到的見解。今天，讓我們跟隨郭晨陽教授的腳步，一同深入探索肝癌診療的現狀、發展趨勢及所面臨的問題，開啟一場與肝癌抗爭的知識之旅。

Q1：我國是肝癌大國，全球超過一半的肝癌患者是中國人，我國肝癌發病率約為37/10萬，排第5位；每年約有32.6萬人死於肝癌，死亡率高居第2位。能否請您首先介紹一下目前我國肝癌治療的現狀？

肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要的病理型別，目前我國HCC治療主要是在MDT（多學科討論）模式下的綜合治療，治療策略主要結合患者的狀況在MDT討論下進行選擇。若符合指徵，手術是首選的治療方案，可以使患者獲得最佳的預後。

此外，區域性治療，例如射頻消融、肝動脈化療栓塞/灌注、體外定向放療也為基礎狀況不理想的患者提供了長期生存的機會。儘管手術和區域性治療快速發展，仍有50%～60%的患者需接受系統治療。

小分子靶向藥物索拉非尼開啟了肝癌系統治療的先河，之後，多種靶向治療、靶免治療方案陸續獲批使用，極大豐富了肝癌系統治療的選擇，自2018年起，我國HCC的系統治療也快速發展，國內多項臨床試驗取得了振奮人心的成果，許多新方案陸續獲批用於臨床。眾多正在進行中的臨床試驗，也為HCC的治療提供了更多潛在藥物，豐富了多模式診療方案選擇。

Q2：近年來，肝癌系統治療領域發生了諸多令人矚目的進展，新的治療方案層出不窮，以您的臨床經驗來看，不同人群在制定系統治療方案時需要做哪些考慮？

近年來，系統治療快速發展，誕生了許多相比索拉非尼有效率更高、不良反應更低的藥物和治療方案，在循證醫學基礎上針對不同人群制定個體化的治療方案是臨床需要面對的重要問題。儘管靶免治療已廣泛使用，但目前肝癌尚無可靠的預測治療反應的標誌物，無法精準引導治療。

此外，我國肝癌患者中85%都合併有肝炎，乃至肝硬化，需要分型而治，根據不同的肝功能狀態對患者進行細分，以便更準確的判斷患者預後，制定不同的治療策略。因此，肝癌系統治療方案選擇，需要結合疾病/患者特徵、現有循證結論、既往治療藥物及效果、患者意願、生活質量和醫生的經驗；此外，還應考慮治療的安全性、成本和藥物可及性等進行綜合考量。

Q3：目前指南與診療規範中，無論一線和二線治療，都有多種推薦方案，給臨床提供了多種選擇，您認為肝癌系統治療的臨床實踐中該如何排兵佈陣，如何做好全程管理，延長患者生存？

肝癌系統治療的最終目的是為了延長患者生存，提高生活質量。根據目前我國診療規範和指南，一線治療方案分為兩類：一類是大分子聯合免疫方案（例如A+T方案/雙達方案）；另一類是小分子±免疫方案（例如雙艾方案/侖伐替尼±免疫等），臨床會根據患者的不同情況進行選擇。

首次治療方案進展後的選擇，目前各項指南共識尚無統一意見，原因在於現有的一二線方案的循證醫學證據侷限於,是對比索拉非尼或索拉非尼治療失敗後的選擇，而對於新的一線方案耐藥後的治療方案，依然缺乏高級別的臨床循證。究竟是更換靶向藥物，還是更換免疫檢查點抑制劑，或是兩種同時更換，又或是聯合區域性治療，這些尚無定論。

因此，儘管國內外規範、指南與共識已對HCC一二線系統治療進行了明確方案推薦，但臨床實踐中仍存在混線使用等問題。然而正因如此，立足藥物目前適應證，在循證醫學基礎上規範化治療和探索是HCC患者最終生存獲益的關鍵。而瑞戈非尼作為國內外權威指南推薦的HCC二線標準治療用藥，對VEGFR-1/2/3、TIE-2、CSF-1R等多個靶點都具有阻斷作用，能夠實現新生血管形成靶點的全覆蓋，從而克服Cross Talk耐藥困境，其療效已得到了多項研究的驗證。

RESORCE研究結果顯示：瑞戈非尼二線治療顯著延長生存期，中位總生存期（OS）達10.6個月，且相較於其他二線治療藥物，瑞戈非尼的風險比更低（HR為0.63），顯著降低了死亡風險37%；在全球20個國家和地區進行的REFINE真實世界研究中，一線索拉非尼序貫瑞戈非尼二線治療的HCC患者，mOS為13.9個月；一線非索拉非尼序貫瑞戈非尼二線治療的HCC患者，mOS高達17.4個月；在所有人群中，亞洲患者的生存獲益更為顯著，mOS達15個月。在其他真實世界研究中，接受瑞戈非尼二線治療的HCC患者，mOS最長可達26個月，整體OS可達39個月。

綜上，多項臨床研究結果為瑞戈非尼應用於晚期肝癌首次方案進展後的治療提供了理論依據。無論前線方案使用情況，含瑞戈非尼方案可泛一線全面承接，改善患者生存預後。

Q4：目前肝癌的治療已進入綜合治療，二線系統治療單藥療效並不理想，如何在保障安全的前提下，如何聯合才能更好地提升療效？

晚期肝癌的綜合治療手段主要有區域性治療、靶向治療和免疫治療，聯合治療主要包括區域性聯合靶向、區域性聯合靶免或靶免聯合。

其中，瑞戈非尼可透過改善腫瘤免疫微環境、解除免疫抑制等作用協同增效免疫治療，近年來在多項研究中得到證實，2022年廣州醫科大學附屬第二醫院等中國多中心回顧性研究顯示瑞戈非尼聯合信迪力單抗的總生存期OS優於單藥瑞戈非尼；2022年南昌大學第二附屬醫院的真實世界研究顯示瑞戈非尼聯合免疫檢查點抑制劑顯示出良好的療效和可耐受的藥物毒性；2023年的一項國際多中心的回顧性研究結果顯示，與單藥瑞戈非尼相比，瑞戈非尼聯合免疫可提高PFS和ORR。同時，2022年ASCO大會上也報道了多項研究顯示瑞戈非尼聯合ICIs二線治療HCC能夠獲得7.9~11.5個月的mPFS及10.5~16.9個月的mOS。

另外，瑞戈非尼可以抑制肝癌TACE術後低氧誘導的血管生成，進一步改善HCC微環境。2022年首都醫科大學附屬北京友誼醫院一項回顧性研究顯示：一線靶向治療失敗後,給予瑞戈非尼聯合TACE治療，ORR達42.3%，mPFS達8m，安全性良好。2023年的一項回顧性研究進一步證實了瑞戈非尼聯合TACE二線治療晚期HCC，與瑞戈非尼單藥相比顯著延長患者OS。

一項發表於2022 ASCO大會的中山大學附屬第三醫院單臂研究結果顯示，瑞戈非尼聯合TACE及ICIs的“三聯方案”二線治療HCC，獲得了16.0個月的OS及51%的ORR，彰顯出良好的生存獲益前景。2023年發表了兩項研究，分別對比瑞戈非尼+TACE+ICIs“三聯方案” 與瑞戈非尼+ICIs或瑞戈非尼+TACE “二聯方案”二線治療晚期HCC的效果，發現三聯方案可顯著改善生存獲益。綜上，瑞戈非尼無論聯合免疫和/或區域性治療，均能提升療效，延長患者生存獲益。

Q5：請您結合您豐富的臨床經驗，談談肝癌系統治療的前景和展望？

HCC系統治療的最終目的在於提高患者生活質量、延長患者總生存，目前臨床治療仍然存在許多問題需要臨床不斷研究和探索解決方法。

首先，隨著綜合治療手段的不斷增多，系統治療需繼續探索如何與其他治療手段聯合，為患者的治療帶來更多的機會；其次，由於肝癌的高度異質性和多激酶靶點藥物的耐藥性，探索靶向藥物耐藥機制和潛在的治療靶點、新藥研發也至關重要；同時，免疫治療快速發展，但免疫治療抵抗的機制尚不明確，部分研究提出免疫分型、基因特徵和某些特定突變可能與治療抵抗相關，未來也需要研究驗證，及探索應用例如免疫雙抗等更具有潛力藥物。

另外，如何做好肝癌系統治療的全程管理，探索不同分類人群的最優方案、探索最佳的治療路徑，也是臨床需解決的重要問題，臨床需要在眾多方案中探索和驗證適合中國人群的序貫治療方案，為中國HCC患者的治療提出我們自己的解決方案。總之，目前系統治療的快速發展，顛覆了既往晚期HCC系統治療的格局。多種有效藥物的產生和應用，極大地延長了患者的生存期。透過對晚期HCC患者系統治療的合理應用，必將為HCC患者的治療帶來更多的獲益。