防走失，電梯直達
安全島報人劉亞東A一入盛夏，燒烤“火”了！“天若有情天亦老，人間正道吃燒烤”“白天運動減肥餐，夜裡擺爛燒烤攤”“世界上沒有啥事兒是擼串不能解決的，如果有，就兩頓吧”……燒烤的香氣，可謂是夏天的標配。
國人有著濃濃的燒烤情結，夏天最解乏的方式莫過於燒烤配啤酒。在紀錄片《人生一串》中有這樣的描述：在夜晚約上三五好友，大家一起擼著烤串，說著過去的往事和對未來的期許，是獨屬於中國人的浪漫。
圖源：人生一串截圖
擼串雖爽，但你在吃小燒烤的同時，小燒烤也在“吞噬”著你的健康！
烹飪期間，如果油溫如果過高，尤其是超過300攝氏度時，食物中的脂類物質會發生熱裂解反應，釋放出大量1類致癌物，比如：致癌性非常強的苯並[a]芘（B[a]P）。
燒烤屬於高溫烹調，溫度最高可達370攝氏度，所以油炸和煙燻肉類的過程會產生大量的B[a]P。在烤焦的食物中，B[a]P含量更是達到了普通食物的10-20倍，並會隨著食物攝入或吸入油煙進入人體內。
近日，來自上海交通大學醫學院的研究團隊的最新發現，更是讓人在炎炎夏日“背後一涼”——燒烤過程中產生的B[a]P會促進肝癌細胞分泌外泌體，這些外泌體能夠傳遞環狀RNA（circ_0011496），把原本健康的成纖維細胞啟用成為腫瘤相關的成纖維細胞，為肝細胞癌（HCC）的轉移“鋪路”。
https://doi.org/10.1002/cac2.12574
HCC是最常見的原發性肝癌型別，同時也是世界範圍內導致癌症死亡率較高的重要原因，5年生存率低於20%。從臨床角度上看，肺轉移是HCC進展的常見結果，亦是HCC致死的主要原因之一。
流行病學研究顯示，偏好“西方飲食”（western diet，即一種以高含量精加工糖和碳水化合物、高含量飽和脂肪酸、高含量動物蛋白以及低含量膳食纖維為特徵的現代飲食方式）的人群往往有著更高的罹患HCC的風險。伴隨著烤肉攝入，B[a]P會在體內遷移並沉積在肝臟中，加重肝臟的負擔，引發一系列的炎症反應。
令人疑惑的是，細胞和動物模型發現，持續暴露於B[a]P不會影響腫瘤細胞的生長，但會顯著增強肺特異性轉移。這一發現引起了研究者的好奇，於是他們想要探明食源性B[a]P促進肝癌轉移的具體分子機制。
首先，研究者採用環境相關劑量100nmol/L的B[a]P，長期刺激HCC細胞，觀察到HCC細胞迅速轉移到了肺部。而在這個過程中，HCC分泌出來的外泌體成為了研究者的重點關注物件。
外泌體是源自內細胞膜囊泡，可以將生物活性分子從供體細胞運輸到受體細胞，大小從30到150nm不等。在外泌體的保護下，非編碼RNA能夠被運送到附近的細胞和遠處的器官，避免受到細胞外空間裡的核酸酶和pH值波動的影響而被降解。
B[a]P在HCC肺特異性轉移中的作用示意圖
為了瞭解長期暴露在B[a]P中的HCC外泌體在腫瘤細胞和受體肺部之間的信使功能，研究者分離出HCC細胞分泌的外泌體，並將其與人肺成纖維樣細胞系（HLF）共同培養。
成纖維細胞是區域性基質細胞中最豐富、最顯著的細胞群之一，活化的成纖維細胞極具可塑性和彈性，能夠與腫瘤和其他細胞型別相互作用。共聚焦顯微成像觀察到，肺成纖維細胞中出現了被綠色標記的HCC細胞分泌的外泌體，這表明肺成纖維細胞吸收了腫瘤來源的外泌體。
與外泌體共同培養一段時間之後，肺成纖維細胞中纖維化和促炎症標誌物的表達水平更高，說明它們在HCC細胞外泌體的啟用下獲得了運動和基質沉積的特殊功能。簡單來說，長期暴露於B[a]P中的外泌體促進了HLF細胞骨架的變化，使其進入纖維化迴圈的活化狀態。
B[a]P誘導的HCC細胞分泌的外泌體激活了肺成纖維細胞
緊接著，研究者從體外實驗轉移到動物實驗，給小鼠靜脈注射了暴露於B[a]P的HCC細胞外泌體，來評估B[a]P暴露對癌細胞器官轉移的影響。
結果顯示，與對照組相比，B[a]P處理後的外泌體刺激肺部出現了更高水平的促炎分子表達，以及更多的腫瘤轉移灶。
事實上， 研究者使用RT2 Profiler™ PCR陣列檢查了細胞因子的表達後發現，分析的81個基因中，有46.9%在外泌體注射組出現了超過2倍的上調，涵蓋轉移組織中的BMP家族成員、CCL家族成員、生長因子和促炎因子。該發現從基因層面再一次說明，B[a]P誘導的外泌體能為腫瘤轉移前微環境鋪路。
B[a]P誘導的外泌體對體內肺轉移的貢獻
進一步的挖掘後，研究者找到了“罪魁禍首”——circ_0011496，即B[a]P調控的外泌體中過表達的一種豐富、環狀且穩定的候選circRNA轉錄本。
具體來說，過表達circ_0011496促進了HLF的遷移，改變了病灶粘附的狀態，發揮啟用人肺成纖維樣細胞的作用；同時，使用circ_0011496轉染後的HLF表現出更高水平的纖維化和促炎基因表達。
研究者解釋道，在B[a]P的長期刺激下，HCC細胞會分泌出大量攜帶circ_0011496的外泌體。外泌體會將這些“邪惡”的circRNA運輸到靶細胞HLF中，使其在後者中“作惡”，進一步調控成纖維細胞的活化。
外泌體中circ_0011496的確認
而在受體成纖維細胞中，研究者發現，外泌體中的circ_0011496會直接與miR-486-5p競爭性結合。在這種競爭結合的過程中，miR-486-5p的功能會被抑制，進而直接調節下游的雙解絲蛋白1（TWF1）和基質金屬蛋白酶-9（MMP9）級聯，使得原本健康的成纖維細胞轉變為癌症相關的成纖維細胞。
具體來說，TWF1是一種高度保守的肌動蛋白單體結合蛋白，能夠調節細胞骨架的動力學。正常情況下，miR-486-5p會下調TWF1的表達水平；但來自外泌體的circ_0011496則會競爭性抑制miR-486-5p，使得肺部的TWF1水平有所增加。
當肺成纖維細胞中TWF1水平過高後，會進一步啟用細胞因子（如：IL11、MMP9和VEGF），促進內皮細胞血管生成，並吸引原發性HCC細胞的入侵，最終形成腫瘤轉移前微環境。
TWF1是miR-486-5p的直接下游目標
綜上所述，燒烤過程中產生的致癌物B[a]P誘導的腫瘤外泌體會向外傳遞circ_0011496，啟用肺成纖維細胞中的miR-486-5p/TWF1/MMP9級聯，從而加速了腫瘤細胞的器官間轉移，使得原本健康的肺成纖維細胞轉變成腫瘤相關成纖維細胞。
燒烤雖好吃，但也害健康。看來，快樂擼串和身體健康不能兼得啊～
